CD4CAR voor CD4+ leukemie en lymfoom

De studie zal worden uitgevoerd als een dosis-escalatieprotocol. Vanwege de relatief lage incidentie en prevalentie van cluster van differentiatie 4-positieve (CD4+) hematologische maligniteiten en de bijbehorende agressieve aard van deze ziekten en het gevolg van falen van de behandeling, verwachten de onderzoekers 20 proefpersonen te rekruteren bij Stony Brook met een verwacht uitvalpercentage van 25% voornamelijk als gevolg van snelle progressie of overlijden en scherm- en/of fabricagefouten. Hiermee rekening houdend, verwachten de onderzoekers 15 patiënten te behandelen. De studie zal gebruik maken van autologe CD4CAR T-cellen die zijn ontworpen om een ​​chimere antigeenreceptor (CAR) tot expressie te brengen gericht op CD4 die is gekoppeld aan het cluster van differentiatie 28 (CD28), 4-1BB, cluster van differentiatie 3-zeta (CD3ζ) signalering kettingen (derde generatie CAR).

Bij binnenkomst zal de ziektestatus worden geënsceneerd en zullen onderzoekers bepalen of de proefpersoon het minimale aantal T-cellen heeft dat geschikt is voor aferese (screeningstap) en voor de productie van CD4CAR-cellen. kwalificerende proefpersonen zullen worden geleukaferiseerd om grote aantallen perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC) te verkrijgen voor de productie. Vervolgens krijgen deelnemers conditionerende chemotherapie. Als de tumorbelasting voldoende is verminderd (screeningstap), zullen de deelnemers op dag 0 van de behandeling via een infuus CD4CAR-cellen ontvangen.

Voor celoogst zal een afereseprocedure van 12-15 liter worden uitgevoerd in het aferesecentrum met de bedoeling om ten minste 50x10^9 cellen met kern te oogsten om CD4CAR T-cellen te vervaardigen. Een deel van de gefereerde cellen zal ook worden gecryopreserveerd voor FDA-look-back-vereisten en voor verder onderzoek. De T-cellen worden gezuiverd uit de PBMC, getransduceerd met CD4CAR lentivirale vector, in vitro geëxpandeerd en vervolgens ingevroren voor toediening. Elke dosis wordt in één of twee zakken bewaard. De toedieningsweg is via intraveneuze infusie en de duur van de infusie zal ongeveer 20 minuten zijn. Elke zak bevat een aliquot (30-50 ml) vloeistof die geschikt is om in te vriezen en die de volgende onsmeltbare reagentia bevat (% v/v): 62,5 cc Plasmalyte-A 5% dextrose; 7,5 cc pure dimethylsulfoxide (DMSO), 20 cc 25% humaan serumalbumine en 10 cc dextran 40. Het celproduct is naar verwachting ongeveer 3-4 weken na aferese gereed voor afgifte.

Als de ziekte voortschrijdt tijdens de productieperiode, kunnen deelnemers worden uitgesloten van het onderzoek. Minimale chemotherapie om de ziekte ondertussen onder controle te houden is toegestaan ​​indien onderzoekers dit nodig achten.

Een enkele dosis CD4CAR-getransduceerde T-cellen zal bestaan ​​uit het aantal cellen voor het te infunderen dosisniveau.

Post-infusie monitoring: op dag 1, 3, 5, 7, 14 en 28 na infusie van CD4CAR T-cellen, zal evaluatie van leukemische celdoding en CD4CAR Trafficking worden uitgevoerd. De cytokinespiegels worden geëvalueerd op dag 2, 4, 7, 11, 14, 21, 28 en elke 8 uur tijdens het actieve cytokine-afgiftesyndroom (CRS). Actieve monitoring van schimmel- en virusinfecties tijdens de behandeling met gebruikmaking van standaard profylaxe aanbevolen voor hiv-positieve patiënten met T-celaplasie en patiënten die een allogene stamceltransplantatie ondergaan. Onderzoekers zijn van plan gegevens te verzamelen over klinisch-radiologische metingen van de resterende tumorbelasting, beginnend op dag 6 en daarna wekelijks tot remissie en daarna maandelijks gedurende 6 maanden. Dit zal worden gevolgd door driemaandelijkse klinische evaluaties voor de komende twee (2) jaar met een medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en uitgebreid bloedonderzoek. Nadat deze evaluaties op korte en middellange termijn zijn uitgevoerd, zullen deze patiënten jaarlijks deelnemen aan een rollover-onderzoek om te beoordelen op ziektevrije overleving (DFS), terugval en de ontwikkeling van andere gezondheidsproblemen of maligniteiten, waarbij de follow-up telefonisch zal plaatsvinden. en een vragenlijst voor nog eens dertien (13) jaar. De behandelend arts zal beslissen om over te gaan tot allogene of autologe transplantatie wanneer dat nodig is.

Beschrijving dosis CD4CAR: het hoofddoel van deze studie is het vaststellen van een aanbevolen dosis en/of schema van CD4CAR. Het leidende principe voor dosisescalatie in fase I is om onnodige blootstelling van patiënten aan subtherapeutische doses te voorkomen (d.w.z. om zoveel mogelijk patiënten binnen het therapeutische dosisbereik te behandelen) met behoud van veiligheid en behoud van snelle opbouw. Onderzoekers zullen het op regels gebaseerde traditionele Fase I "3+3"-ontwerp gebruiken voor de evaluatie van de veiligheid. Op basis van laboratoriumervaring bij muizen zal de startdosis (dosisniveau 1) voor het eerste cohort van drie patiënten in fase I-gedeelte van het onderzoek 8x10^5 cellen zijn. De dosisescalatie of de-escalatie volgt een aangepaste Fibonacci-reeks zoals hieronder.

Als meer dan één patiënt uit het eerste cohort van drie patiënten in dosisniveau 1 dosisbeperkende toxiciteit (DLT) ervaart, wordt het onderzoek opgeschort. Als nul of één op de drie patiënten in het eerste cohort van dosisniveau 1 DLT ervaart, worden nog drie patiënten ingeschreven op dosisniveau 1; de dosisescalatie gaat door totdat ten minste twee patiënten uit een cohort van zes patiënten DLT ervaren (d.w.z. ≥33% van de patiënten met een DLT op dit dosisniveau)

• Als een van de eerste drie patiënten in dosisniveau 1 een DLT krijgt, zullen nog drie patiënten worden behandeld in dosisniveau 1.
• Als geen van de drie patiënten of slechts één van de 6 patiënten in dosisniveau 1 een DLT ervaart, gaat de dosisescalatie door naar dosisniveau 2
• Als een van de eerste drie patiënten in dosisniveau 2 een DLT krijgt, worden nog drie patiënten behandeld in dosisniveau 2
• Als geen van de drie patiënten of slechts één van de 6 patiënten in het dosisniveau2 een DLT ervaart, gaat de dosisescalatie door naar het dosisniveau 3
• Als een van de eerste drie patiënten in dosisniveau 3 een DLT krijgt, worden nog drie patiënten behandeld in dosisniveau 3
• Als geen van de drie patiënten of slechts één van de 6 patiënten in dosisniveau 3 een DLT ervaart, wordt dosisniveau 3 uitgeroepen tot de maximaal getolereerde dosis (MTD) en gebruikt als de aanbevolen fase II-dosis (RP2D) voor de fase II deel van de studie.

Samenvattend gaat de dosisescalatie door totdat ten minste twee patiënten uit een cohort van zes patiënten DLT ervaren (d.w.z. ≥33% van de patiënten met een DLT op dat dosisniveau). De aanbevolen dosis voor fase II-onderzoeken is gedefinieerd als één dosisniveau onder dit toxische dosisniveau. Aangezien sommige graad 3 en mogelijk 4 toxiciteiten zeer waarschijnlijk omkeerbaar zijn, zullen graad 3 infectieuze, hematologische en vasculaire toxiciteiten niet worden beschouwd als DLT's die dosisverlaging verplichten. Ook allergische of infusiegerelateerde reacties ≤ graad 3 worden niet meegeteld als DLT's. Er zal geen intra-patiënt dosisverhoging of -verlaging plaatsvinden.

Om evaluatie en rapportage van de toxiciteitsduur over het volledige spectrum mogelijk te maken, zullen patiënten binnen hetzelfde of een ander cohort niet eerder dan 28 dagen na de startdatum van de vorige patiënt met lymfodepletiechemotherapie worden gestart.