내분비 교란 화학 물질 노출 및 고환암 (DISRUPT)

목적 및 배경 가설: 중심 가설은 고환암이 태아 기원이며 내분비계 교란 화학물질(EDC)에 대한 노출이 자궁 내 자연적인 에스트로겐/안드로겐 균형의 파괴 및 고환의 조절 장애를 통해 이 질병의 프로그래밍에 중추적인 역할을 한다는 것입니다. 임신 주수 8-14주부터 발달 중인 남성 태아의 고환 분화의 중요한 남성화 시간 창 내에서 유전자 발현의 후성적 제어. (새로운) 의학적 개입, 생물학적 물질의 새로운 수집, 이미 생물학적 물질을 제출한 어머니나 아들에게 가해지는 부담은 없을 것입니다.

목적: 이 제안의 전반적인 목적은 남성 자손의 고환암 위험에 대한 출생 전 EDC 노출과 관련된 고유한 증거를 제공하는 것입니다. 이 프로젝트는 현재 21세에서 40세 사이의 젊은 남성을 임신한 산모로부터 수집한 혈청 및 양수 샘플을 사용하여 직접 정량화된 태아 생활에서 발생하는 노출에 초점을 맞출 것입니다. 또한, 조사관은 출생 후 5일 이내에 신생아에게서 채취한 마른 발뒤꿈치 혈반을 사용할 것입니다. 10건의 연구만이 환경적 위험 요인과 고환암을 조사했습니다. 이들은 작았고 지속적인 성인 EDC 노출(종종 진단 후)을 다루었습니다. 어린 시절의 중요한 시간 창에서 노출 수준을 반영하지 않습니다. 이 프로젝트는 태아의 삶에서 발생하는 노출에 초점을 맞추고 이에 따라 처음으로 대규모 역학 연구에서 고환암과 관련된 내분비 교란 가설을 다룰 것입니다. 구체적인 목표는 DDE(1,1-비스-(4-클로로페닐)-2,2-디클로로에텐)(DDT의 주요 대사 산물), 퍼플루오르화 알킬 물질, 프탈레이트, 트리클로산 및 코티닌(니코틴 대사 산물). 이러한 화합물은 유비쿼터스 환경 발생, 태반을 통한 전이의 증거가 있는 인간에서의 검출 및 내분비 파괴 특성으로 인해 선택됩니다. 따라서 본 연구의 성공적인 완료는 생식기 남성 건강의 역학적 증거에 중요한 영향을 미칠 것이다.

배경: 고환암은 일반 인구에서 드문 암이지만 전 세계적으로 20-40세 남성에게 가장 흔한 악성 종양으로 이 연령대 남성에게 진단되는 모든 암의 약 60%를 차지합니다. 이 암의 발병률은 20세기 동안 산업화된 모든 곳에서 몇 배로 증가했습니다. 이러한 추세에 대한 이유는 대부분 알려지지 않았으며 잠복 고환증, 백인 민족 또는 암의 개인/가족력을 포함하여 확립된 위험 요인으로 설명할 수 없습니다. 발달중인 남성 태아의 고환 분화의 중요한 시간 내에 자연적인 자궁 내 호르몬 균형을 방해하는 화학 물질에 대한 환경 노출이 중요한 역할을 할 수 있으며 이는 1세대와 2세대 이주 인구 사이의 사고율의 진화에 의해 뒷받침됩니다. 또한, 여러 유럽 국가에서 발생률의 지리적 편차가 크고 산업화된 국가에서 동일한 기간 내에 내분비 활성 제노바이오틱스에 대한 환경적 노출이 증가할 가능성도 이를 뒷받침합니다. 젊은 남성에서 이 암의 최고 발생률과 고환암(정상피종 및 비정상피종 모두)이 일반적인 전구체(태아 기원의 상피내암종 세포)를 통해 발생하는 것으로 나타났다는 사실을 감안할 때; 고환 분화의 중요한 시간 창 동안 초기 노출의 역할도 가정되었습니다. 이것은 외인성 화합물로 인한 내분비 장애의 결과로 남성 생식 기관 발달의 프로그래밍 방해로 인해 발생하는 태아기 내 남성 생식 장애의 일반적인 원인을 제안하는 고환 형성 이상 증후군이라는 가설의 일부입니다.

과제 및 장애 인구에서 고환암의 희귀성, 태아 발달 중 추정된 민감 기간과 임상적 외관 사이의 긴 지연 시간 및 현재까지 고환암에 대한 적절한 동물 모델의 부족은 발달과 관련된 요인에 대한 이해를 방해했습니다. 이 암의. 따라서 노출량 평가의 황금률이라 할 수 있는 출생 전 생물학적 시료에서 정량화된 노출량 평가에 기반한 신뢰성 있는 데이터에 대한 연구가 필요하다. 고환암의 태아 기원에서 EDC의 역할을 지지하거나 반박하는 증거에 관한 지식에는 분명한 차이가 있습니다. 임신 중에 수집된 생물학적 샘플의 EDC 노출 정량화 및 고품질의 완전한 전국 덴마크 레지스트리 결과 확인을 기반으로 하는 이 연구는 출생 전 EDC 노출 후 고환암 위험에 대한 전례 없는 데이터를 제공할 것입니다.

독특한 바이오뱅크(이미 설립됨). 모든 덴마크 여성에게는 초음파 스캔과 양수/혈액 샘플로 구성된 임신 초기 3개월의 자손에 대한 선천성 질환 및 염색체 결함에 대한 무료 선별검사가 제공됩니다. 선별된 임산부 128,702명의 샘플은 1976-2004년 기간 동안 연구 목적으로 덴마크 국립 바이오뱅크에 보관되었습니다. 출생 후 7일 이내에 이 여성에게서 태어난 모든 살아있는 아이는 발뒤꿈치 혈액을 채취하여 동일한 덴마크 국립 바이오뱅크에 건조된 혈반으로 보관했습니다. 이 발뒤꿈치 채혈은 선천성 질환에 대한 덴마크 국립 선별검사의 일부입니다.

덴마크 레지스트리의 고유한 인프라. 덴마크에서는 출생, 사망, 이민 및 이주, 질병 발병률, 교육 및 사회적 조건에 대한 정보가 수십 년 동안 전국 등록부에 수집되어 왔으며 전체 인구를 완전히 포괄하는 고품질 데이터를 사용할 수 있어 전국적인 역학 조사에 큰 가능성을 제공합니다. 대부분의 다른 국가에서는 실현 가능하지 않은 환경 및 생활 방식 노출과 관련된 건강 영향에 대한 연구. 각 등록부에서 사람은 각각 CPR 번호라고 하는 고유 번호로 식별됩니다. 이 번호는 1968년 덴마크 시민 등록 시스템(CRS)이 설립된 이후 덴마크의 모든 거주자에게 부여되었으며 등록부 사이의 정확한 연결을 허용합니다. 이 인프라를 사용하여 조사관은 다음을 식별할 수 있습니다. (i)혈액과 양수를 제공한 어머니를 출생 시 발뒤꿈치 혈액을 제공한 살아있는 아들과 연결하여 연구 참가자. Staten Serum Institute의 덴마크 국립 바이오뱅크에 있는 어머니의 샘플과 연결된 어머니의 CPR 번호를 사용하여 조사관은 덴마크 의료 출생 등록부(MBR)에서 아들의 CPR 번호를 추적할 수 있습니다. MBR에는 1973년 이후 덴마크의 모든 산아 및 사산아에 대한 정보와 산아의 잠복고환증을 포함한 선천적 결함에 대한 정보가 포함되어 있습니다. 또한 MBR에는 어머니의 체중, 키, 연령 및 민족 정보와 아버지의 나이, 민족 및 CPR 번호에 대한 정보가 포함되어 있습니다. (ii) 나중에 암에 걸린 모든 아들이 정확하고 완벽하게 보장됩니다. 1943년 이후 모든 암 발병률에 대한 데이터가 포함된 인구 기반 등록부인 DCR(Danish Cancer Registry)을 사용하여 정확성과 완전한 적용 범위로 알려진 조사자들은 살아있는 아들 중에서 고환암의 모든 사례를 식별할 것입니다. 22~45세). (iii) 정확하고 완벽하게 적용되는 고환암의 가족력. DCR과 아버지의 CPR 번호를 사용하여 연구자들은 자손의 고환암에 대한 알려진 위험 요소인 고환 질환의 가족력을 ​​추적할 것입니다[72]. 모든 다른 암은 사례-대조군에 대해 확인될 것이다. 포함된 대조군에는 모든 암이 없으며 고환암 발병 이전에 다른 암이 있는 경우는 제외됩니다.

이 제안의 예상되는 과학적 및 공중 보건 영향. 제안된 프로젝트의 전반적인 과학적 기여는 과학자들에게 인간 데이터를 제공하여 EDC에 대한 태아 노출이 자손의 고환암 위험 증가와 관련이 있는지 여부를 확증하거나 반박할 수 있도록 하는 것입니다. 현재 임산부(및 기타)가 식품, 화장품, 실내 기후, 공기 및 물에서 "보이지 않는" 오염 물질인 EDC 노출을 피하기 위해 할 수 있는 일은 거의 없습니다. 연구가 협회를 반박하는 경우 이는 우려를 완화할 수 있고 협회가 확증되면 증거는 정부 및 환경 보호 기관이 가정 환경, 학교 및 직장에서 취약한 인구를 보호할 수 있는 새로운 정책을 도입하거나 임산부를 위한 교육 프로그램을 구현하는 데 도움이 될 수 있습니다. 노출을 줄이기 위해 합리적인 조치를 취할 수 있습니다.

방법 이 프로젝트는 덴마크 국립 바이오뱅크(cf. 바이오뱅크). 디자인(내포된 사례 제어).

3개의 컨트롤이 각 케이스에 일치합니다. 대조군에는 암이 없으며 모계 및 부계 연령, 혈액 샘플의 달력 월, 인종 및 연령, 암 진단 당시의 주소와 일치합니다. 이 정보는 고환암의 가족력, 환자 대조군 집단의 암 병력 및 기타 선험적으로 결정된 잠재적 교란 변수와 함께 전국 레지스트리 노출 평가(EDC에 대한 태아 노출)에서 얻을 수 있습니다. 두 개의 하청업체가 바이오 샘플에서 선택된 EDC의 산모 수준에 대한 모든 화학적 분석을 수행합니다.

대사체학 프로파일링. Statens Serum Institut 산하 덴마크 신생아 선별 센터의 Metabolomics Research Group은 건조된 혈반 대사체 분석을 수행할 것입니다. 각 어린이의 신생아 건조 혈반 직경 3.2mm의 펀치를 사용하여 적출합니다. 그룹에서 이전에 도입하고 적용한 분석 및 전산 작업 흐름을 사용하여 수천 개의 광범위한 내인성 및 외인성 대사 산물을 측정합니다. 데이터는 사전 처리되고 질량 스펙트럼 기능은 커뮤니티 중심의 글로벌 천연 제품 사회 분자 네트워킹(GNPS) 플랫폼을 통해 제공되는 전산 대사체 워크플로우를 사용하여 화학 구조에 주석이 추가됩니다. 생성된 대사체 프로필은 통계 분석에 사용되어 R 및 Python의 다양한 사내 알고리즘을 사용하여 사례 및 대조군에 걸쳐 차등적으로 표현되는 대사체를 식별합니다. 결과 확인(고환암). 조사관은 CPR 번호를 사용하여 아들을 DCR에 연결하여 고환암의 첫 번째 발생에 대한 데이터를 추출합니다. 통제는 암과 cryptorchidism 무료입니다. 고환암 이전에 암으로 진단된 사례는 제외됩니다. 프로젝트 기간은 60개월입니다.

통계 분석 인구. 연구자들은 이 아들 집단 내에서 175건의 고환암 사례(정상피종 및 비정상피종 모두 공통 태아 전구체가 있기 때문에)를 예상합니다. 각 케이스는 총 700명의 남성을 제공하는 3개의 컨트롤과 일치합니다.

통계 분석. 로지스틱 회귀 모델을 사용하여 고환암의 위험이 있는 화합물 농도와 관련된 위험 및 95% 신뢰 구간(CI)을 추정합니다. 분석은 개별 화합물, 관련된 화합물 그룹(총 PFAS 및 총 프탈레이트) 및 화합물 혼합물에 대해 수행됩니다. 데이터는 아들 출생 시 산모 BMI, 고환암 이력 및 임신 샘플링 주에 대해 조정된 코티닌 혈청 수준(흡연 표지자)을 포함하여 선험적으로 결정된 잠재적 교란 변수에 대한 조정 여부에 관계없이 분석됩니다.

대사체학 프로파일링. 고환암과 관련된 대사체의 전반적인 변동은 주요 좌표 분석 및 변동의 순열 다변량 분석(PERMANOVA)과 같은 다변량 통계 방법을 사용하여 평가됩니다.