대망으로 췌도 이식의 새로운 방법

약리학적 인슐린 대체, 인슐린 투여 및 포도당 수준 모니터링의 지속적인 발전에도 불구하고 제1형 당뇨병은 여전히 ​​특정 후기 장기 합병증과 관련이 있습니다. 이들의 발생에 대한 주요 병리생리학적 요인은 만성 고혈당증이지만, 정상 또는 정상에 가까운 혈당 수준을 달성하는 데 결정적인 제한 요인은 여전히 ​​저혈당증의 위험입니다. 낮은 일탈에 대한 두려움 없이 유지되는 정상 범위 근처의 안정적인 포도당 수준은 지금까지 장기 췌장 또는 섬 이식에 의해서만 달성되었지만 이식 거부 및 자가 면역 과정의 재발을 방지하기 위해 수술 절차 및 평생 면역억제 비용이 듭니다. 따라서 이식은 삶의 질을 받아들일 수 없는 심각한 당뇨병 합병증이 있는 환자에게만 고려됩니다. 이 그룹에는 이제 가용한 기술 지원을 포함하여 적격한 의학적 치료가 실패한 심각한 생명을 위협하는 저혈당 에피소드로 인해 복잡해진 저혈당 무자각 증후군이 있는 피험자도 포함됩니다.

대부분의 섬 이식은 간에서 후속 시딩과 함께 문맥으로의 주입을 통한 최소 침습 기술에 의해 현재 수행됩니다. 그러나 이러한 이식 방법은 경피적 문맥 카테터 삽입 또는 문맥 혈전증 동안 여전히 상당한 출혈 위험이 있습니다. 몇 가지 다른 요인은 간이 섬 주입을 위한 최적의 위치가 아닐 수 있음을 시사합니다.

섬 이식을 위한 최적의 위치는 최소 침습 이식 절차를 기반으로 해야 하며 상대적으로 많은 양의 조직을 사용할 수 있고(예: 저순도 준비의 경우) 비침습적 세로 모니터링과 생검을 위한 접근이 가능해야 합니다. 생리학적 대사 반응을 재현하기 위해서는 문맥혈 배수가 더 바람직할 것입니다.

이러한 요구 사항은 크고 혈관이 잘 발달된 표면을 나타내고 모세관 침대가 중피 바로 아래에 있기 때문에 대망에 이식할 수 있습니다. Omentum은 쉽게 접근할 수 있으며 정맥혈은 포털 시스템으로 배출됩니다(토착 섬에서와 같이). omentum으로 인간 섬 이식을 위한 기술은 최근 C. Ricordi의 지도력하에 마이애미의 당뇨병 연구소에서 개발되었습니다. Miami 그룹은 기증자 또는 자가 혈장 중 하나에 재현탁되고 omental pouch에 분포된 섬이 서로 달라붙지 않고 omentum 표면에 규칙적인 분포를 허용함을 시연했습니다. 더 나은 세포 부착은 섬 이식편을 포함하는 생체적합성, 분해성 겔의 개발을 지원하는 임상 등급 인간 트롬빈을 첨가함으로써 달성되었습니다. 섬 세포를 이용한 체외 생물학적 조작을 포함하지 않는(따라서 EU에서 "현대 요법"이라는 용어에 속하지 않음) 이 기술은 공식적으로 아직 승인되지 않은 약물이나 의료 기기의 사용을 필요로 하지 않으며, 파일럿 임상 실험에 직접 적용되어 제1형 당뇨병 환자에서 섬 이식을 위한 보다 효율적이고 안전한 방법의 개발 속도를 높이는 데 도움이 됩니다.

조사관은 저혈당증 인식 증후군 및 중증 저혈당증을 앓고 있는 10명의 제1형 당뇨병 피험자에서 예비 임상 연구를 수행할 것을 제안합니다. 임상 실험 의학 연구소의 현재 기준에 따라 동종이계 췌도 이식 요법이 지시될 것입니다. (IKEM). 췌도를 분리하고 최신 지식에 따라 약간 수정한 확립된 실험실 기술을 사용하여 이식 준비를 합니다. 현재의 일상과 달리 섬 제제는 간문맥에 경피적으로 투여되지 않고 (미니) 복강경 접근법을 사용하여 대망 주머니의 표면에 배치됩니다. 세포 부착은 혈장과 반응하는 임상 등급 인간 트롬빈을 추가하여 섬 이식편을 포함하는 생체 적합성, 분해성 겔을 생성함으로써 달성됩니다. 연구 절차는 지원자 팀의 경험과 현지 시설 장비의 결과로 수정된 DRI가 개발한 프로토콜을 기반으로 합니다.

다음 중 하나를 가진 10형 제1형 당뇨병 환자를 모두 포함할 것으로 예상됩니다.

1. 집중적인 인슐린 요법, 교육 및 기술 보조제 사용을 포함한 약물 치료에 반응하지 않는 문제성 저혈당증 또는 2. 신장 이식이 가능하지만 너무 높은 수술로 인해 전체 장기 췌장 이식이 적합하지 않은 말기 신장 질환 위험

포함 기준(요약) 연구의 포함 및 제외 기준은 다음 사양으로 섬 이식에 대한 표준 포함 및 제외 기준을 충족하며 적격성 섹션에 나열(축약됨)됩니다. 체질량 지수(BMI) >30kg/m2 또는 환자 체중 ≤50kg 및 사구체 여과율 <80mL/min/1.73인 피험자는 제외됩니다. m2. 전체 프로토콜에 지정된 추가 제외 기준.

IKEM에서 사용되는 표준화된 격리 프로토콜에 따라 호환 기증자로부터 섬 격리가 수행됩니다. 섬은 생물학적 변형 없이 CMRL 배지에서 37°C에서 최대 36시간 동안 배양됩니다. 후보자의 적격성은 임상 및 실험실 검사를 통해 재평가됩니다. 충분한 양의 섬(수혜자의 4000 IEQ/kg을 이식할 수 있음)이 확보되면 후보는 외과적 소형 개복술 절차를 준비하고 유도 면역억제 요법을 시작합니다.

배양 후 섬 세포를 수집하고, 원심분리하고, 상층액을 제거한 후 수용자 자신의 혈장에서 재구성하고, 최종 비율은 혈장 대 펠렛이 2:1이 되도록 합니다. 수술은 복강경 접근법에 의한 전신마취 또는 신장이식시 전신마취 하에 시행됩니다. 섬 현탁액은 피펫으로 흡입되고 omental 표면의 적절한 부분에 분포됩니다(약. 9x9cm). 일상적으로 사용되는 "수술용 접착제" 제제인 Tisseel Lyo®(Baxter)(또는 다른 임상적으로 승인된 트롬빈 제제)에서 거의 섬 현탁액과 동일한 부피로 재구성된 인간 트롬빈은 형성을 촉진하기 위해 섬에 또 다른 층으로 도포됩니다. 섬 이식편을 포함하는 생분해성 젤의. 이것은 omental 표면에 부착을 촉진하고 펠릿 섬을 방지해야 합니다. 그런 다음 대망을 부드럽게 접어 주머니를 만들고 필요한 경우 스티치로 제자리에 고정합니다. 수술은 1-2시간 이상 지속되지 않아야 합니다. 환자는 수술 후 짧은 시간 동안 중환자실에서 추적 관찰되며 섬 이식 후 평소와 같이 중간 치료실에서 후속 치료를 받게 됩니다.

면역 억제 요법의 경우 이식 전날부터 항 T 림프구 글로불린 3회 투여로 유도가 이루어집니다. 예방적 면역억제제는 타크로리무스(목표 최저 수준 10-12 ng/ml가 3개월 후 6-10 ng/ml로 감소)와 미코페놀레이트 모페틸(1일 1-2g)의 조합으로 구성됩니다. 또한 에타너셉트(TNF-α 억제제)는 이식 전(50mg sc.) 투여하고 3일, 7일 및 10일 차에 25mg을 투여합니다. 첫 번째 ATG 주입 전에 단 1회 용량의 코르티코스테로이드만 사용됩니다. 이 모든 약물은 IKEM에서 췌장 또는 섬 이식 후 표준 의료 요법을 나타냅니다. 표준 항생제 및 항바이러스 요법은 IKEM의 지역 정책에 따라 시행됩니다.

혈당은 면밀히 모니터링되고 섬 고갈을 방지하기 위해 거의 정상 포도당 수준을 달성하기 위해 인슐린이 투여됩니다. 지속적인 피하 혈당 모니터는 퇴원 후 사용됩니다.

이식 후 연구 후속 조치에는 16회의 임상 방문이 포함됩니다. 또한 수혜자는 필요에 따라 의학적으로 감독됩니다.

임상 시험은 이식 방법의 안전성과 효능을 테스트하는 것을 목표로 할 것입니다. 1차 안전성 종점은 시험의 모든 단계에서 환자의 안전성을 입증하는 것입니다. 1차 효능 종점은 이식 후 1년에 글리코실화된 HbA1c 53mmol/mol을 달성하고 섬 이식 후 28일부터 365일까지 중증 저혈당증이 발생하지 않는 것입니다.

2차 효능 종점(요약)은 다음과 같습니다: 인슐린 요구량의 감소 백분율, HbA1c 수준 및 혼합 식사 시험에 의한 자극에 대한 C-펩티드의 반응. 지속적인 포도당 모니터링 시스템, 삶의 질 측정(SF 36 설문지 및 당뇨병 치료 만족도 설문지)에서 얻은 포도당 변동성 및 저혈당 기간 데이터. 당뇨병 관리의 질을 평가하기 위한 표준 절차(HYPO 점수, Clarke 점수, 혼합 식사 검사).

2차 안전성 종점: 이식 후 감염, 악성 종양, 이환율 및 기존 면역 억제와 관련된 기타 AE(예: 체중 증가 및 고혈압)의 발생률을 포함한 안전성. 혈청 크레아티닌, GFR 및 기타 관련 실험실 매개변수로 측정한 신장 기능. 시간 경과에 따른 지질 프로필(트리글리세리드, 총 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤, HDL 콜레스테롤).

이식 절차 및 면역억제 요법과 관련된 부작용의 발생률 및 중증도 평가.

통계적 평가 인슐린 필요량은 1주일 자가 보고 값에서 추정됩니다. 각 후속 방문에 대해 모집단 평균 및 해당 평균에 대한 신뢰 구간의 추정치가 보고됩니다. 중증 저혈당 사례의 수는 각 후속 방문에서 얻은 자가 보고 값에서 추정됩니다. HbA1c 및 혈청 크레아티닌 수치는 연구 시작 시 및 각 후속 방문 시 측정됩니다. GFR은 업데이트된 CKD-MDRD 방법을 사용하여 추정됩니다. 각 후속 방문에 대해 모집단 평균 및 해당 평균에 대한 신뢰 구간의 추정치가 보고됩니다. 선형 혼합 모델 방법은 시간에 따른 추세를 설명하는 데 사용됩니다. 심각한 부작용의 발생률은 신체 시스템에 의해 표로 작성되고 부작용에 대한 국제 용어 기준에 따라 등급이 매겨집니다. 동물 실험 섬 생존율(정상혈당 공급)에서, 복강 내 포도당 내성 테스트 동안 혈당 및 인슐린 곡선 아래 영역은 비모수 Wilcoxon 및 Mann-Whithey 테스트와 해당되는 경우 Caplan-Mayer 생존 플롯을 사용하여 그룹 간에 비교됩니다.