VELCADE als onderhoudsbehandeling bij patiënten met multipel myeloom na autologe perifere bloedstamceltransplantatie (PBSCT)

Protocol DSMM VIII is een multicenter, open-label studie die de veiligheid en verdraagbaarheid, evenals de werkzaamheid, evalueert van onderhoudsbehandeling met VELCADE bij patiënten met multipel myeloom met detecteerbare ziekteactiviteit na hooggedoseerde tandemchemotherapie en autologe SCT. De tijd tussen SCT en de start van de VELCADE-behandeling zal 3 tot 6 maanden zijn.

De eerste 11 patiënten die deelnamen aan deze studie zullen worden behandeld met een dosisniveau van 1,0 mg/m2 eenmaal per week gedurende 4 opeenvolgende weken, gevolgd door 2 weken rust. Er zijn in totaal 4 behandelingscycli gepland.

Een tussentijdse analyse voor veiligheid en verdraagbaarheid zal worden uitgevoerd nadat ten minste de eerste cyclus van het onderzoeksgeneesmiddel is voltooid. Als de onderzoeksbehandeling veilig wordt bevonden en er geen dosisbeperkende toxiciteit is opgetreden, wordt de dosis VELCADE verhoogd tot 1,3 mg/m2 en worden nog eens 11 patiënten behandeld op dit dosisniveau volgens het behandelingsschema zoals hierboven beschreven. De dosisverhoging naar 1,3 mg/m2 wordt onverwijld uitgevoerd als er geen AE of SAE wordt gemeld aan de hoofdonderzoeker.

Als de veiligheid van een bepaald dosisniveau aanvaardbaar is, zal de werkzaamheid van de onderhoudsbehandeling statistisch worden beoordeeld. De behandeling wordt als effectief beschouwd als minimaal 25% van alle behandelde patiënten een succes ervaart, wat wordt beschouwd als remissie van hun ziekte binnen 6 maanden na het einde van de VELCADE-behandeling. De therapie zal aanvaardbaar zijn voor verdere klinische studies als minimaal 25% van de met succes behandelde patiënten wordt geobserveerd.

Onder deze veronderstellingen moeten in de eerste stap van het optimale ontwerp in twee stappen (Simon 1989) 21 patiënten worden behandeld. Aangezien patiënten die tijdens fase I zijn opgenomen, worden opgenomen in de werkzaamheidsanalyse, betekent dit dat er nog eens 10 patiënten moeten worden behandeld. Als minder dan drie patiënten met succes werden behandeld gedefinieerd als een verbetering van de remissiestatus, wordt de studie stopgezet, omdat het slagingspercentage onaanvaardbaar laag is. Als drie of meer van de 21 patiënten met succes worden behandeld, worden nog eens 29 patiënten opgenomen. Aan het einde van het onderzoek wordt het slagingspercentage geëvalueerd. Als 8 of meer van de 50 patiënten met succes werden behandeld, is de therapie aanvaardbaar voor verder onderzoek.

Patiënten zullen worden geëvalueerd tijdens geplande screening en basisbezoeken. Na het geven van schriftelijke geïnformeerde toestemming om deel te nemen aan de studie, zullen patiënten worden gescreend op geschiktheid voor de studie gedurende een screeningperiode van 28 dagen. Baseline-evaluatie bestaat uit een gedetailleerde geschiedenis van reeds bestaande ziekten, bloedtesten inclusief ziektespecifieke markers zoals ß2-microglobuline, IgG, IgA, IgM, immunofixatie van bloed en urine, serumvrije lichte ketens, een beenmergbiopsie, een skeletale onderzoek, een elektrocardiogram en een thoraxfoto.

Het onderzoeksgeneesmiddel zal alleen in studiecentra worden toegediend. Voorafgaand aan elke toediening van het onderzoeksgeneesmiddel zal een korte medische anamnese worden uitgevoerd, gericht op VELCADE-geassocieerde bijwerkingen, evenals volledige bloedceltellingen en nier- en leverfunctietesten.

Een bezoek op dag 30 na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel voor de definitieve beoordeling van veiligheid en verdraagbaarheid is verplicht bij alle patiënten die in dit protocol zijn opgenomen.

Serologische myeloomspecifieke markers (monoklonaal immunoglobuline, serumvrije lichte ketens en immunofixatie uit bloed en urine) zullen worden uitgevoerd in week 6, 12, 18 en 24 en daarna met tussenpozen van 3 maanden. Beenmergbiopten zullen worden uitgevoerd wanneer serologische markers volledige remissie of progressie aangeven, een skeletonderzoek eenmaal per jaar tijdens de follow-up. Tijdens het onderzoek wordt de ziekte beoordeeld volgens de EBMT/IBMTR/ABMTR-criteria.

De veiligheid wordt beoordeeld aan de hand van het optreden van klinische en laboratoriumtoxiciteiten en veranderingen ten opzichte van de uitgangssituatie in bevindingen van lichamelijk onderzoek, vitale functies en, indien van toepassing, röntgenfoto's van de borstkas en bevindingen op het elektrocardiogram. Alle patiënten krijgen een aminobisfosfonaat met tussenpozen van 4 weken. Andere ziektemodificerende behandelingen zoals alfa-interferon of gepulseerde corticosteroïden zijn ten strengste verboden.