Gerandomiseerde, gecontroleerde proef met regulier sildenafilcitraat ter voorkoming van hoogteziekte

Longoedeem op grote hoogte (HAPE) is een levensbedreigende niet-cardiogene longbeschadiging die wordt veroorzaakt door overdreven pulmonale hypertensie. De incidentie van deze snel voortschrijdende ziekte, onder de naar schatting 40 miljoen bezoekers aan grote hoogte per jaar, kan oplopen tot 0,5-2,0%. De pathogenese van HAPE is multifactorieel en kan een verminderde klaring van alveolair vocht, verhoogde pulmonale vasculaire permeabiliteit en genetische gevoeligheid omvatten. Verhoogde pulmonale arteriële druk (PAP) veroorzaakt door hypoxische pulmonale vasoconstrictie (HPV) is een belangrijke voorwaarde voor de ontwikkeling van HAPE en daarom is de vermindering van PAP van het grootste belang bij de profylaxe en behandeling van deze verwoestende ziekte.

Van stikstofmonoxide (NO) wordt gedacht dat het een belangrijke rol speelt in het overdreven HPV dat kenmerkend is voor HAPE. NO, constitutief geproduceerd in de long door het enzym endotheliaal stikstofoxidesynthase (eNOS), verhoogt de intracellulaire cGMP in pulmonale vasculaire gladde spieren en activeert cGMP-afhankelijke proteïnekinase, wat uiteindelijk leidt tot een vermindering van intracellulair calcium en relaxatie van gladde spieren. HAPE-gevoelige personen ademen minder NO uit tijdens zowel normobare als hypobare hypoxie, wat suggereert dat een tekort aan NO-synthese vatbaar kan zijn voor HAPE. Op grote hoogte veroorzaakt geïnhaleerde NO een significant grotere vermindering van de systolische PAP van HAPE-gevoelige personen in vergelijking met het effect ervan op de PAP van HAPE-resistente personen, maar de toediening van NO zou in het veld onpraktisch zijn. Meest recentelijk heeft het werk zich geconcentreerd op een ander doelwit in het NO-traject.

Sildenafilcitraat is een oraal actieve, krachtige en selectieve fosfodiësterase type-5 (PDE-5)-remmer. PDE-5 is het overheersende enzym dat verantwoordelijk is voor de afbraak van cGMP in de longen. In een kleine studie op zeeniveau hebben Zhao et al. toonde aan dat voorbehandeling met sildenafil de pulmonale vasopressorrespons op het inademen van hypoxisch gas bij gezonde mensen bijna volledig teniet deed. Meer recentelijk hebben onderzoeken op hoogte ook verlagingen van de systolische druk in de longslagader (PASP) aangetoond bij proefpersonen die sildenafil op grote hoogte gebruikten.

Een mogelijk probleem bij het gebruik van sildenafil op hoogte is dat PDE-5-remmers de symptomen van acute hoogteziekte (AMS) kunnen verergeren. Hoofdpijn is een kenmerkend symptoom bij AMS en is een prominente bijwerking van sildenafil.

We hebben een dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde studie uitgevoerd om het effect te beoordelen van regelmatige toediening van sildenafil op de PASP- en Lake Louise AMS-score op een hoogte van 5200 m.