Een fase 1b/2a, open-label, multicenter onderzoek van Tivozanib (AV-951) in combinatie met paclitaxel bij proefpersonen met gevorderde of gemetastaseerde borstkanker

Inclusiecriteria:

1. ≥ 18-jarige vrouwen
2. Histologisch of cytologisch gedocumenteerde invasieve borstkanker
3. Gedocumenteerde progressieve ziekte (Fase 1b studie) OF gedocumenteerde gemetastaseerde ziekte (Fase 2a studie)

4. Voorafgaande behandeling:

   • Fase 1b-onderzoek: niet meer dan 4 eerdere chemotherapiebehandelingen, slechts 1 voorafgaand op taxaan gebaseerd regime voor gemetastaseerde ziekte. Er is geen limiet aan het aantal eerdere hormonale of biologische behandelingen.
   • Phaes 2a-studie: geen eerdere chemotherapie of biologische therapie voor uitgezaaide borstkanker. Er is geen limiet aan het aantal eerdere hormonale behandelingen.
   • Eerdere adjuvante chemotherapie of biologische therapie wordt niet meegeteld in het aantal eerdere behandelingen, tenzij recidief optreedt binnen 12 maanden na de laatste dosis adjuvante therapie, in welk geval het wordt geteld als 1 eerdere therapie; adjuvante behandeling met een taxaan is toegestaan.
5. Meetbare of evalueerbare ziekte volgens RECIST-criteria (fase 1b-onderzoek) (zie bijlage A). Proefpersonen die worden ingeschreven in de fase 2a-studie moeten volgens RECIST een meetbare ziekte hebben.
6. Geen eerdere VEGF-TKI-geneesmiddelen zoals sunitinib, sorafenib, AZ2171, AG013736, GW786034, ZD6474 AMG706, PTK/ZK en andere soortgelijke middelen.
7. Geen behandeling met bevacizumab binnen 4 weken voor aanvang van protocoltherapie, geen eerdere behandeling met andere VEGF-bindende antistoffen of VEGF-trap.

8. Geen behandeling met de volgende middelen binnen 3 weken voorafgaand aan de start van de protocoltherapie:

   • Chemotherapie (minstens 6 weken voor nitrosourea, mitomycine C en liposomaal doxorubicine)
   • Andere signaaltransductieremmers en monoklonale antilichamen
   • Immunotherapie of biologische responsmodificatoren
   • Elke experimentele therapie
9. Geen behandeling met radiotherapie binnen 2 weken (indien < 25% van het beenmerg is aangetast), of 4 weken (indien ≥ 25% van het beenmerg is aangetast) voorafgaand aan de start van de protocoltherapie.
10. Oplossing van alle toxiciteiten
11. ECOG-prestatiestatus ≤ 2 en levensverwachting ≥ 3 maanden.
12. Ondertekende en gedateerde schriftelijke geïnformeerde toestemming

Uitsluitingscriteria:

1. Bekende overgevoeligheid voor paclitaxel of voor enig ander bestanddeel van de formulering van paclitaxel
2. Zwangere of zogende vrouwen; alle vruchtbare proefpersonen moeten effectieve anticonceptie (barrièremethode) gebruiken tijdens de studie en gedurende 3 maanden daarna. Alle proefpersonen moeten ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken (inclusief hun partner). Effectieve anticonceptie omvat (a) spiraaltje plus 1 barrièremethode, of (b) 2 barrièremethoden. Effectieve barrièremethoden zijn mannelijke of vrouwelijke condooms, diafragma's en zaaddodende middelen (crèmes of gels die een chemische stof bevatten om sperma te doden). Orale, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva kunnen worden beïnvloed door cytochroom P450-interacties en worden niet als effectief beschouwd voor dit onderzoek.
3. Proefpersonen met symptomatische CZS-metastasen. Proefpersonen met behandelde hersenmetastasen die minimaal 3 maanden stabiel zijn gebleven zonder steroïden zijn toegestaan. Proefpersonen met tekenen of symptomen of een voorgeschiedenis van hersenmetastasen moeten binnen 1 maand voorafgaand aan de start van de protocoltherapie een CT- of MRI-scan van de hersenen ondergaan. Proefpersonen met compressie van het ruggenmerg of de zenuwwortel die de behandeling ten minste 4 weken voor aanvang van de protocoltherapie hebben afgerond en stabiel zijn zonder behandeling met corticosteroïden gedurende ten minste één week voor aanvang van de protocoltherapie, zijn toegestaan. Proefpersonen met leptomeningeale metastasen zijn niet toegestaan.

4. Een van de volgende hematologische afwijkingen:

   • Hemoglobine < 9,0 g/dL
   • ANC < 1500 per mm3
   • Aantal bloedplaatjes < 100.000 per mm3

5. Een van de volgende afwijkingen in de serumchemie:

   • Totaal bilirubine > 1,5 x ULN (> 2,5 mg/dl bij patiënten met het syndroom van Gilbert)
   • ASAT of ALAT > 2,5 x ULN (of > 5 x ULN voor proefpersonen met levermetastasen)
   • GGT > 2,5 x ULN (of > 5 x ULN voor proefpersonen met levermetastasen)
   • Alkalische fosfatase > 2,5 x ULN (of > 5 x ULN voor proefpersonen met lever- of botmetastasen)
   • Serumalbumine < 3,0 g/dL
   • Serumcreatinine > 1,5 × ULN
   • Proteïnurie > 2,5 g/24 uur of 3+ met urinepeilstok
   • Elke andere ≥ Graad 3 laboratoriumafwijking bij baseline (anders dan hierboven vermeld)

6. Aanzienlijke hart- en vaatziekten, waaronder:

   • Klinisch symptomatisch hartfalen. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van hartfalen moeten een ECHO- of MUGA-scan ondergaan om de linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) > 45% te documenteren vóór aanvang van de protocoltherapie
   • Ongecontroleerde hypertensie: bloeddruk >140/90 mm Hg bij meer dan 2 antihypertensiva, bij twee opeenvolgende metingen met een tussenpoos van ten minste 24 uur. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van hypertensie moeten gedurende ≥ 2 weken voorafgaand aan de start van de protocoltherapie stabiele doses antihypertensiva hebben gebruikt.
   • Myocardinfarct binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de protocoltherapie
7. Baseline neuropathie > Graad 1
8. Proefpersonen met vertraagde genezing van wonden, zweren en/of botbreuken
9. Ernstige/actieve infectie of infectie waarvoor parenterale antibiotica nodig zijn
10. Onvoldoende herstel van een eerdere chirurgische ingreep; grote chirurgische ingreep binnen 6 weken voorafgaand aan de start van de protocoltherapie.
11. Onvermogen om te voldoen aan protocolvereisten
12. Aanhoudende bloedspuwing of een voorgeschiedenis van klinisch significante bloedingen binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de protocoltherapie
13. Cerebrovasculair accident binnen 12 maanden voor aanvang van protocoltherapie, of perifere vasculaire ziekte met claudicatio bij minder dan 1 blok lopen.
14. Diepe veneuze trombose of longembolie binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de protocoltherapie
15. Onderwerpen met een "momenteel actieve" tweede primaire maligniteit anders dan niet-melanoom huidkanker. Proefpersonen worden niet geacht een "momenteel actieve" maligniteit te hebben als ze de antikankertherapie hebben voltooid en > 2 jaar ziektevrij zijn geweest.
16. Bekende gelijktijdige genetische of verworven immuunsuppressieziekte zoals HIV

17. Behandeling met systemische hormoontherapie binnen 3 weken voor aanvang of tijdens protocoltherapie, met uitzondering van:

    • Hormonale therapie voor eetluststimulatie of anticonceptie
    • Nasale, oogheelkundige, geïnhaleerde en lokale steroïdepreparaten
    • Orale substitutietherapie voor bijnierinsufficiëntie
    • Onderhoudstherapie met een lage dosis steroïden (equivalent van prednison 10 mg/dag) voor andere aandoeningen
    • Hormoonvervangingstherapie
18. Kruidenpreparaten/-supplementen (behalve een dagelijks multivitaminen-/mineralensupplement dat geen kruidenbestanddelen bevat) of CYP3A4-remmers binnen 2 weken vóór aanvang van of tijdens protocoltherapie.
19. Volledige dosis orale antistolling met warfarine, acenocoumarol, fenprocoumon of soortgelijke middelen. Als u eerder dit type middelen heeft gekregen, is een wash-out van minimaal 1 week en een gedocumenteerde INR < 1,5 x ULN vereist voordat met de protocoltherapie wordt begonnen. Volledige dosis antistolling met heparine met laag molecuulgewicht of ongefractioneerde heparine subcutaan toegediend is toegestaan.