Uno studio di fase 1b/2a, in aperto, multicentrico su Tivozanib (AV-951) in combinazione con paclitaxel in soggetti con carcinoma mammario avanzato o metastatico

Criterio di inclusione:

1. ≥ 18 anni femmine
2. Carcinoma mammario invasivo documentato istologicamente o citologicamente
3. Malattia progressiva documentata (studio di fase 1b) OPPURE malattia metastatica documentata (studio di fase 2a)

4. Trattamento precedente:

   • Studio di fase 1b: non più di 4 precedenti trattamenti chemioterapici, solo 1 precedente regime a base di taxani per malattia metastatica. Non c'è limite al numero di precedenti trattamenti ormonali o biologici.
   • Studio Phaes 2a: nessuna precedente chemioterapia o terapia biologica per carcinoma mammario metastatico. Non c'è limite al numero di trattamenti ormonali precedenti.
   • La precedente chemioterapia adiuvante o la terapia biologica non verranno conteggiate nel numero di trattamenti precedenti, a meno che la recidiva non si verifichi entro 12 mesi dall'ultima dose di terapia adiuvante, nel qual caso verrà conteggiata come 1 terapia precedente; è consentito il trattamento adiuvante con un taxano.
5. Malattia misurabile o valutabile secondo i criteri RECIST (studio di fase 1b) (vedere Appendice A). I soggetti da arruolare nello studio di Fase 2a devono avere una malattia misurabile secondo RECIST.
6. Nessun precedente farmaco VEGF-TKI come sunitinib, sorafenib, AZ2171, AG013736, GW786034, ZD6474 AMG706, PTK/ZK e altri agenti simili.
7. Nessun trattamento con bevacizumab nelle 4 settimane precedenti l'inizio della terapia del protocollo, nessun trattamento precedente con altri anticorpi leganti VEGF o VEGF-trap.

8. Nessun trattamento con i seguenti agenti entro 3 settimane prima dell'inizio della terapia del protocollo:

   • Chemioterapia (almeno 6 settimane per nitrosouree, mitomicina C e doxorubicina liposomiale)
   • Altri inibitori della trasduzione del segnale e anticorpi monoclonali
   • Immunoterapia o modificatori della risposta biologica
   • Qualsiasi terapia sperimentale
9. Nessun trattamento con radioterapia entro 2 settimane (se coinvolge < 25% del midollo osseo) o 4 settimane (se coinvolge ≥ 25% del midollo osseo) prima dell'inizio della terapia del protocollo.
10. Risoluzione di tutte le tossicità
11. Performance status ECOG ≤ 2 e aspettativa di vita ≥ 3 mesi.
12. Consenso informato scritto firmato e datato

Criteri di esclusione:

1. Ipersensibilità nota al paclitaxel o a qualsiasi altro componente della formulazione del paclitaxel
2. Donne in gravidanza o in allattamento; tutti i soggetti fertili devono utilizzare una contraccezione efficace (metodo di barriera) durante lo studio e per i 3 mesi successivi. Tutti i soggetti devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (compreso il loro partner). Il controllo delle nascite efficace include (a) IUD più 1 metodo di barriera o (b) 2 metodi di barriera. Metodi di barriera efficaci sono preservativi maschili o femminili, diaframmi e spermicidi (creme o gel che contengono una sostanza chimica per uccidere lo sperma). I contraccettivi orali, impiantabili o iniettabili possono essere influenzati dalle interazioni del citocromo P450 e non sono considerati efficaci per questo studio.
3. Soggetti con metastasi sintomatiche del SNC. Sono ammessi soggetti con metastasi cerebrali trattate che sono rimaste stabili per almeno 3 mesi senza steroidi. I soggetti con segni o sintomi o anamnesi di metastasi cerebrali devono sottoporsi a una scansione TC o RM del cervello entro 1 mese prima dell'inizio della terapia del protocollo. Sono ammessi i soggetti con compressione del midollo spinale o delle radici nervose che hanno completato il trattamento almeno 4 settimane prima dell'inizio della terapia del protocollo e sono stabili senza trattamento con steroidi per almeno una settimana prima dell'inizio della terapia del protocollo. Non sono ammessi soggetti con metastasi leptomeningee.

4. Qualsiasi delle seguenti anomalie ematologiche:

   • Emoglobina < 9,0 g/dL
   • ANC < 1500 per mm3
   • Conta piastrinica < 100.000 per mm3

5. Qualsiasi delle seguenti anomalie chimiche del siero:

   • Bilirubina totale > 1,5 × ULN (> 2,5 mg/dL nei pazienti con sindrome di Gilbert)
   • AST o ALT > 2,5 × ULN (o > 5 × ULN per soggetti con metastasi epatiche)
   • GGT > 2,5 x ULN (o > 5 × ULN per soggetti con metastasi epatiche)
   • Fosfatasi alcalina > 2,5 × ULN (o > 5 × ULN per soggetti con metastasi epatiche o ossee)
   • Albumina sierica < 3,0 g/dL
   • Creatinina sierica > 1,5 × ULN
   • Proteinuria > 2,5 g/24 ore o 3+ con dipstick urinario
   • Qualsiasi altra anomalia di laboratorio di grado ≥ 3 al basale (diversa da quelle sopra elencate)

6. Malattie cardiovascolari significative, tra cui:

   • Scompenso cardiaco clinicamente sintomatico. I soggetti con una storia di insufficienza cardiaca devono sottoporsi a una scansione ECHO o MUGA per documentare la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) > 45% prima dell'inizio della terapia del protocollo
   • Ipertensione non controllata: pressione arteriosa >140/90 mm Hg con più di 2 farmaci antipertensivi, su due misurazioni consecutive ottenute ad almeno 24 ore di distanza. I soggetti con una storia di ipertensione devono aver assunto dosi stabili di farmaci antipertensivi per ≥ 2 settimane prima dell'inizio della terapia del protocollo.
   • Infarto del miocardio entro 3 mesi prima dell'inizio della terapia del protocollo
7. Neuropatia basale > Grado 1
8. Soggetti con guarigione ritardata di ferite, ulcere e/o fratture ossee
9. Infezione grave/attiva o infezione che richiede antibiotici parenterali
10. Recupero inadeguato da qualsiasi precedente procedura chirurgica; intervento chirurgico maggiore entro 6 settimane prima dell'inizio della terapia del protocollo.
11. Incapacità di rispettare i requisiti del protocollo
12. Emottisi in corso o storia di sanguinamento clinicamente significativo entro 6 mesi prima dell'inizio della terapia del protocollo
13. Accidente cerebrovascolare entro 12 mesi dall'inizio della terapia del protocollo o malattia vascolare periferica con claudicatio nel camminare per meno di 1 isolato.
14. Trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 6 mesi prima dell'inizio della terapia del protocollo
15. Soggetti con un secondo tumore maligno primario "attualmente attivo" diverso dai tumori cutanei non melanoma. I soggetti non sono considerati affetti da un tumore maligno "attualmente attivo" se hanno completato la terapia antitumorale e sono liberi da malattia da > 2 anni.
16. Malattia da immunosoppressione genetica o acquisita concomitante nota come l'HIV

17. Trattamento con terapia ormonale sistemica entro 3 settimane prima dell'inizio o durante la terapia del protocollo, ad eccezione di:

    • Terapia ormonale per la stimolazione dell'appetito o la contraccezione
    • Preparazioni steroidee nasali, oftalmiche, inalatorie e topiche
    • Terapia sostitutiva orale per insufficienza surrenalica
    • Terapia steroidea di mantenimento a basso dosaggio (equivalente a prednisone 10 mg/die) per altre condizioni
    • Terapia ormonale sostitutiva
18. Preparazioni/integratori a base di erbe (ad eccezione di un integratore giornaliero multivitaminico/minerale che non contiene componenti a base di erbe) o inibitori del CYP3A4 nelle 2 settimane precedenti l'inizio o durante la terapia del protocollo.
19. Anticoagulazione orale a dose piena con warfarin, acenocumarolo, fenprocumone o agenti simili. Se in precedenza si riceveva questo tipo di agenti, sarà richiesto un periodo minimo di washout di 1 settimana e un INR documentato < 1,5 x ULN prima dell'inizio della terapia del protocollo. È consentita la terapia anticoagulante a dose piena con eparina a basso peso molecolare o eparina non frazionata somministrata per via sottocutanea.