Un estudio multicéntrico, abierto y de fase 1b/2a de tivozanib (AV-951) en combinación con paclitaxel en sujetos con cáncer de mama avanzado o metastásico

Criterios de inclusión:

1. Mujeres ≥ 18 años
2. Cáncer de mama invasivo documentado histológica o citológicamente
3. Enfermedad progresiva documentada (estudio de fase 1b) O enfermedad metastásica documentada (estudio de fase 2a)

4. Tratamiento previo:

   • Estudio de fase 1b: no más de 4 tratamientos de quimioterapia previos, solo 1 régimen previo basado en taxanos para la enfermedad metastásica. No hay límite en el número de tratamientos hormonales o biológicos previos.
   • Estudio Phaes 2a: Sin quimioterapia previa o terapia biológica para el cáncer de mama metastásico. No hay límite en el número de tratamientos hormonales previos.
   • La quimioterapia adyuvante previa o la terapia biológica no se contarán en el número de tratamientos previos, a menos que la recurrencia ocurra dentro de los 12 meses posteriores a la última dosis de terapia adyuvante, en cuyo caso se contará como 1 terapia previa; se permite el tratamiento adyuvante con un taxano.
5. Enfermedad medible o evaluable según los criterios RECIST (estudio de fase 1b) (ver Apéndice A). Los sujetos que se inscribirán en el estudio de fase 2a deben tener una enfermedad medible según RECIST.
6. Sin fármacos VEGF-TKI anteriores como sunitinib, sorafenib, AZ2171, AG013736, GW786034, ZD6474 AMG706, PTK/ZK y otros agentes similares.
7. Sin tratamiento con bevacizumab en las 4 semanas anteriores al inicio de la terapia del protocolo, sin tratamiento previo con otros anticuerpos de unión a VEGF o trampa de VEGF.

8. Ningún tratamiento con los siguientes agentes dentro de las 3 semanas anteriores al inicio de la terapia del protocolo:

   • Quimioterapia (al menos 6 semanas para nitrosoureas, mitomicina C y doxorrubicina liposomal)
   • Otros inhibidores de la transducción de señales y anticuerpos monoclonales
   • Inmunoterapia o modificadores de la respuesta biológica
   • Cualquier terapia experimental
9. Ningún tratamiento con radioterapia dentro de las 2 semanas (si involucra < 25 % de la médula ósea) o 4 semanas (si involucra ≥ 25 % de la médula ósea) antes del inicio de la terapia del protocolo.
10. Resolución de todas las toxicidades
11. Estado funcional ECOG ≤ 2 y esperanza de vida ≥ 3 meses.
12. Consentimiento informado por escrito firmado y fechado

Criterio de exclusión:

1. Hipersensibilidad conocida al paclitaxel o a cualquier otro componente de la formulación de paclitaxel
2. Mujeres embarazadas o lactantes; todos los sujetos fértiles deben usar métodos anticonceptivos efectivos (método de barrera) durante el estudio y durante los 3 meses posteriores. Todos los sujetos deben estar de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz (incluida su pareja). El control de la natalidad efectivo incluye (a) DIU más 1 método de barrera, o (b) 2 métodos de barrera. Los métodos de barrera efectivos son los condones masculinos o femeninos, los diafragmas y los espermicidas (cremas o geles que contienen una sustancia química para matar los espermatozoides). Los anticonceptivos orales, implantables o inyectables pueden verse afectados por las interacciones del citocromo P450 y no se consideran efectivos para este estudio.
3. Sujetos con metástasis del SNC sintomáticas. Se permiten sujetos con metástasis cerebrales tratadas que se han mantenido estables durante al menos 3 meses sin esteroides. Los sujetos con signos o síntomas o antecedentes de metástasis cerebrales deben someterse a una tomografía computarizada o resonancia magnética del cerebro dentro de 1 mes antes del inicio de la terapia del protocolo. Se permiten sujetos con compresión de la médula espinal o de la raíz nerviosa que hayan completado el tratamiento al menos 4 semanas antes del inicio de la terapia del protocolo y estén estables sin tratamiento con esteroides durante al menos una semana antes del inicio de la terapia del protocolo. No se permiten sujetos con metástasis leptomeníngeas.

4. Cualquiera de las siguientes anomalías hematológicas:

   • Hemoglobina < 9,0 g/dL
   • ANC < 1500 por mm3
   • Recuento de plaquetas < 100.000 por mm3

5. Cualquiera de las siguientes anomalías químicas séricas:

   • Bilirrubina total > 1,5 × ULN (> 2,5 mg/dl en pacientes con síndrome de Gilbert)
   • AST o ALT > 2,5 × ULN (o > 5 × ULN para sujetos con metástasis hepática)
   • GGT > 2,5 x ULN (o > 5 x ULN para sujetos con metástasis hepática)
   • Fosfatasa alcalina > 2,5 × ULN (o > 5 × ULN para sujetos con metástasis ósea o hepática)
   • Albúmina sérica < 3,0 g/dL
   • Creatinina sérica > 1,5 × LSN
   • Proteinuria > 2,5 g/24 horas o 3+ con tira reactiva de orina
   • Cualquier otra anomalía de laboratorio de grado ≥ 3 al inicio del estudio (distinta de las enumeradas anteriormente)

6. Enfermedad cardiovascular significativa, que incluye:

   • Insuficiencia cardíaca clínicamente sintomática. Los sujetos con antecedentes de insuficiencia cardíaca deben someterse a una exploración ECHO o MUGA para documentar la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) > 45 % antes del inicio del tratamiento del protocolo.
   • Hipertensión no controlada: presión arterial >140/90 mm Hg con más de 2 medicamentos antihipertensivos, en dos mediciones consecutivas obtenidas con al menos 24 horas de diferencia. Los sujetos con antecedentes de hipertensión deben haber recibido dosis estables de fármacos antihipertensivos durante ≥ 2 semanas antes del inicio del tratamiento del protocolo.
   • Infarto de miocardio dentro de los 3 meses anteriores al inicio de la terapia del protocolo
7. Neuropatía basal > Grado 1
8. Sujetos con retraso en la cicatrización de heridas, úlceras y/o fracturas óseas
9. Infección grave/activa o infección que requiere antibióticos parenterales
10. Recuperación inadecuada de cualquier procedimiento quirúrgico anterior; procedimiento quirúrgico mayor dentro de las 6 semanas anteriores al inicio de la terapia del protocolo.
11. Incapacidad para cumplir con los requisitos del protocolo.
12. Hemoptisis en curso o antecedentes de sangrado clínicamente significativo dentro de los 6 meses anteriores al inicio de la terapia del protocolo
13. Accidente cerebrovascular dentro de los 12 meses previos al inicio de la terapia del protocolo, o enfermedad vascular periférica con claudicación al caminar menos de 1 cuadra.
14. Trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del protocolo
15. Sujetos con una segunda neoplasia maligna primaria "actualmente activa" distinta de los cánceres de piel no melanoma. No se considera que los sujetos tengan una neoplasia maligna "actualmente activa" si han completado la terapia contra el cáncer y han estado libres de enfermedad durante > 2 años.
16. Enfermedad de supresión inmunológica adquirida o genética concomitante conocida, como el VIH

17. Tratamiento con terapia hormonal sistémica dentro de las 3 semanas anteriores al inicio o durante la terapia del protocolo, con la excepción de:

    • Terapia hormonal para la estimulación del apetito o la anticoncepción
    • Preparaciones esteroides nasales, oftálmicas, inhaladas y tópicas
    • Terapia de reemplazo oral para la insuficiencia suprarrenal
    • Terapia con esteroides de mantenimiento en dosis bajas (equivalente a 10 mg/día de prednisona) para otras afecciones
    • Terapia de reemplazamiento de hormonas
18. Preparaciones/suplementos a base de hierbas (excepto suplementos multivitamínicos/minerales diarios que no contengan componentes a base de hierbas) o inhibidores de CYP3A4 en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del protocolo o durante este.
19. Anticoagulación oral a dosis completa con warfarina, acenocumarol, fenprocumon o agentes similares. Si recibió previamente este tipo de agentes, se requerirá un lavado mínimo de 1 semana y un INR documentado < 1,5 x LSN antes de comenzar la terapia del protocolo. Se permite la anticoagulación a dosis completa con heparina de bajo peso molecular o heparina no fraccionada administrada por vía subcutánea.