Фаза 1b/2a, открытое, многоцентровое исследование тивозаниба (AV-951) в комбинации с паклитакселом у субъектов с распространенным или метастатическим раком молочной железы

Критерии включения:

1. ≥ 18-летние девушки
2. Гистологически или цитологически подтвержденный инвазивный рак молочной железы
3. Задокументированное прогрессирующее заболевание (исследование фазы 1b) ИЛИ задокументированное метастатическое заболевание (исследование фазы 2a)

4. Предшествующее лечение:

   • Исследование фазы 1b: не более 4 предшествующих курсов химиотерапии, только 1 предшествующий режим на основе таксанов при метастатическом заболевании. Количество предшествующих гормональных или биологических процедур не ограничено.
   • Исследование Phaes 2a: отсутствие предшествующей химиотерапии или биологической терапии метастатического рака молочной железы. Количество предшествующих гормональных процедур не ограничено.
   • Предыдущая адъювантная химиотерапия или биологическая терапия не будут засчитываться в число предшествующих курсов лечения, если только рецидив не возникнет в течение 12 месяцев после последней дозы адъювантного лечения, и в этом случае он будет засчитан как 1 предшествующий курс лечения; разрешено адъювантное лечение таксаном.
5. Болезнь, поддающаяся измерению или оценке по критериям RECIST (исследование фазы 1b) (см. Приложение А). Субъекты, которые будут включены в исследование фазы 2а, должны иметь измеримое заболевание в соответствии с RECIST.
6. Ранее не применялись препараты VEGF-TKI, такие как сунитиниб, сорафениб, AZ2171, AG013736, GW786034, ZD6474 AMG706, PTK/ZK и другие подобные препараты.
7. Отсутствие лечения бевацизумабом в течение 4 недель до начала протокольной терапии, отсутствие предшествующего лечения другими антителами, связывающими VEGF, или ловушкой VEGF.

8. Отсутствие лечения следующими препаратами в течение 3 недель до начала протокольной терапии:

   • Химиотерапия (не менее 6 недель для нитрозомочевины, митомицина С и липосомального доксорубицина)
   • Другие ингибиторы сигнальной трансдукции и моноклональные антитела
   • Иммунотерапия или модификаторы биологического ответа
   • Любая экспериментальная терапия
9. Отсутствие лучевой терапии в течение 2 недель (при поражении < 25% костного мозга) или 4 недель (при поражении ≥ 25% костного мозга) до начала терапии по протоколу.
10. Разрешение всех токсичностей
11. Состояние работоспособности по ECOG ≤ 2 и ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев.
12. Подписанное и датированное письменное информированное согласие

Критерий исключения:

1. Известная гиперчувствительность к паклитакселу или любому другому компоненту препарата паклитаксела.
2. Беременные или кормящие женщины; все фертильные субъекты должны использовать эффективную контрацепцию (барьерный метод) во время исследования и в течение 3 месяцев после него. Все субъекты должны согласиться использовать высокоэффективный метод контрацепции (включая их партнера). Эффективный контроль над рождаемостью включает (а) ВМС плюс 1 барьерный метод или (б) 2 барьерных метода. Эффективными барьерными методами являются мужские или женские презервативы, диафрагмы и спермициды (кремы или гели, содержащие химические вещества для уничтожения сперматозоидов). На пероральные, имплантируемые или инъекционные контрацептивы могут влиять взаимодействия цитохрома Р450, и они не считаются эффективными для данного исследования.
3. Субъекты с симптоматическими метастазами в ЦНС. Допускаются субъекты с пролеченными метастазами в головной мозг, которые оставались стабильными в течение как минимум 3 месяцев без стероидов. Субъекты с признаками или симптомами метастазов в головной мозг или в анамнезе должны пройти КТ или МРТ головного мозга в течение 1 месяца до начала протокольной терапии. Допускаются субъекты со сдавлением спинного мозга или нервных корешков, завершившие лечение не менее чем за 4 недели до начала протокольной терапии и стабильные без лечения стероидами в течение как минимум одной недели до начала протокольной терапии. Субъекты с лептоменингеальными метастазами не допускаются.

4. Любая из следующих гематологических аномалий:

   • Гемоглобин < 9,0 г/дл
   • ANC < 1500 на мм3
   • Количество тромбоцитов < 100 000 на мм3

5. Любое из следующих отклонений биохимического состава сыворотки:

   • Общий билирубин > 1,5 × ВГН (> 2,5 мг/дл у пациентов с синдромом Жильбера)
   • АСТ или АЛТ > 2,5 × ВГН (или > 5 × ВГН для пациентов с метастазами в печень)
   • ГГТ > 2,5 х ВГН (или > 5 х ВГН для пациентов с метастазами в печень)
   • Щелочная фосфатаза > 2,5 × ВГН (или > 5 × ВГН для пациентов с метастазами в печень или кости)
   • Сывороточный альбумин < 3,0 г/дл
   • Креатинин сыворотки > 1,5 × ВГН
   • Протеинурия > 2,5 г/24 часа или 3+ по тесту мочи
   • Любые другие лабораторные отклонения ≥ 3 степени на исходном уровне (кроме перечисленных выше)

6. Серьезные сердечно-сосудистые заболевания, в том числе:

   • Клинически симптоматическая сердечная недостаточность. Субъекты с сердечной недостаточностью в анамнезе должны пройти сканирование ECHO или MUGA, чтобы задокументировать фракцию выброса левого желудочка (LVEF)> 45% до начала терапии по протоколу.
   • Неконтролируемая артериальная гипертензия: артериальное давление >140/90 мм рт. ст. при приеме более 2 антигипертензивных препаратов при двух последовательных измерениях с интервалом не менее 24 часов. Субъекты с артериальной гипертензией в анамнезе должны были принимать стабильные дозы антигипертензивных препаратов в течение ≥ 2 недель до начала терапии по протоколу.
   • Инфаркт миокарда в течение 3 мес до начала протокольной терапии
7. Исходная невропатия > 1 степени
8. Субъекты с замедленным заживлением ран, язв и/или переломов костей
9. Серьезная/активная инфекция или инфекция, требующая парентерального введения антибиотиков
10. Неадекватное восстановление после какой-либо предшествующей хирургической процедуры; обширное хирургическое вмешательство в течение 6 недель до начала протокольной терапии.
11. Неспособность соблюдать требования протокола
12. Продолжающееся кровохарканье или клинически значимое кровотечение в анамнезе в течение 6 месяцев до начала терапии по протоколу
13. Нарушение мозгового кровообращения в течение 12 мес до начала протокольной терапии или заболевание периферических сосудов с перемежающейся хромотой при ходьбе менее 1 блока.
14. Тромбоз глубоких вен или легочная эмболия в течение 6 мес до начала протокольной терапии
15. Субъекты с «активным в настоящее время» вторым первичным злокачественным новообразованием, отличным от немеланомного рака кожи. Субъекты не считаются имеющими «активное в настоящее время» злокачественное новообразование, если они завершили противораковую терапию и не болели в течение > 2 лет.
16. Известное сопутствующее генетическое или приобретенное иммуносупрессивное заболевание, такое как ВИЧ

17. Лечение системной гормональной терапией в течение 3 недель до начала или во время протокольной терапии, за исключением:

    • Гормональная терапия для стимуляции аппетита или контрацепция
    • Назальные, офтальмологические, ингаляционные и местные стероидные препараты
    • Пероральная заместительная терапия при надпочечниковой недостаточности
    • Поддерживающая стероидная терапия низкими дозами (эквивалент преднизолона 10 мг/день) при других состояниях
    • Заместительная гормональная терапия
18. Растительные препараты/добавки (за исключением ежедневной поливитаминной/минеральной добавки, не содержащей растительных компонентов) или ингибиторы CYP3A4 в течение 2 недель до начала или во время протокольной терапии.
19. Полная доза пероральных антикоагулянтов с варфарином, аценокумаролом, фенпрокумоном или аналогичными препаратами. Если ранее получали препараты этого типа, перед началом терапии по протоколу потребуется минимум 1 неделя вымывания и документально подтвержденное МНО <1,5 x ВГН. Допускается введение полных доз антикоагулянтов с низкомолекулярным гепарином или нефракционированным гепарином подкожно.