En fase 1b/2a, åpen, multisenterstudie av Tivozanib (AV-951) i kombinasjon med paklitaksel hos pasienter med avansert eller metastatisk brystkreft

Inklusjonskriterier:

1. ≥ 18 år gamle kvinner
2. Histologisk eller cytologisk dokumentert invasiv brystkreft
3. Dokumentert progressiv sykdom (fase 1b-studie) ELLER dokumentert metastatisk sykdom (fase 2a-studie)

4. Tidligere behandling:

   • Fase 1b-studie: Ikke mer enn 4 tidligere kjemoterapibehandlinger, kun 1 tidligere taxanbasert kur for metastatisk sykdom. Det er ingen grense for antall tidligere hormonelle eller biologiske behandlinger.
   • Faes 2a-studie: Ingen tidligere kjemoterapi eller biologisk terapi for metastatisk brystkreft. Det er ingen grense for antall tidligere hormonbehandlinger.
   • Tidligere adjuvant kjemoterapi eller biologisk terapi vil ikke telles med i antall tidligere behandlinger, med mindre tilbakefall oppstår innen 12 måneder etter siste dose av adjuvant terapi, i så fall vil det bli regnet som 1 tidligere behandling; adjuvansbehandling med en taxan er tillatt.
5. Målbar eller evaluerbar sykdom ved RECIST-kriterier (Fase 1b-studie) (se vedlegg A). Forsøkspersoner som skal registreres i fase 2a-studien må ha målbar sykdom i henhold til RECIST.
6. Ingen tidligere VEGF-TKI-medisiner som sunitinib, sorafenib, AZ2171, AG013736, GW786034, ZD6474 AMG706, PTK/ZK og andre lignende midler.
7. Ingen behandling med bevacizumab innen 4 uker før start av protokollbehandling, ingen tidligere behandling med andre VEGF-bindende antistoffer eller VEGF-felle.

8. Ingen behandling med følgende midler innen 3 uker før oppstart av protokollbehandling:

   • Kjemoterapi (minst 6 uker for nitrosourea, mitomycin C og liposomal doksorubicin)
   • Andre signaltransduksjonshemmere og monoklonale antistoffer
   • Immunterapi eller biologiske responsmodifikatorer
   • Enhver eksperimentell terapi
9. Ingen behandling med strålebehandling innen 2 uker (hvis den involverer < 25 % av benmargen), eller 4 uker (hvis den involverer ≥ 25 % av benmargen) før oppstart av protokollbehandling.
10. Oppløsning av alle toksisiteter
11. ECOG ytelsesstatus ≤ 2 og forventet levealder ≥ 3 måneder.
12. Signert og datert skriftlig informert samtykke

Ekskluderingskriterier:

1. Kjent overfølsomhet overfor paklitaksel eller noen annen komponent i paklitakselformuleringen
2. Gravide eller ammende kvinner; alle fertile forsøkspersoner må bruke effektiv prevensjon (barrieremetode) under studiet og i 3 måneder deretter. Alle forsøkspersoner må samtykke i å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (inkludert partneren). Effektiv prevensjon inkluderer (a) spiral pluss 1 barrieremetode, eller (b) 2 barrieremetoder. Effektive barrieremetoder er mannlige eller kvinnelige kondomer, membraner og sæddrepende midler (kremer eller geler som inneholder et kjemikalie som dreper sædceller.) Orale, implanterbare eller injiserbare prevensjonsmidler kan påvirkes av cytokrom P450-interaksjoner, og anses ikke som effektive for denne studien.
3. Personer med symptomatiske CNS-metastaser. Pasienter med behandlede hjernemetastaser som har holdt seg stabile i minst 3 måneder uten steroider er tillatt. Personer med tegn eller symptomer eller historie med hjernemetastaser må ha en CT- eller MR-skanning av hjernen innen 1 måned før oppstart av protokollbehandling. Pasienter med ryggmargs- eller nerverotkompresjon som har fullført behandling minst 4 uker før oppstart av protokollbehandling og er stabile uten steroidbehandling i minst én uke før start av protokollbehandling er tillatt. Personer med leptomeningeale metastaser er ikke tillatt.

4. Enhver av følgende hematologiske abnormiteter:

   • Hemoglobin < 9,0 g/dL
   • ANC < 1500 per mm3
   • Blodplateantall < 100 000 per mm3

5. Enhver av følgende serumkjemiavvik:

   • Totalt bilirubin > 1,5 × ULN (>2,5 mg/dL hos pasienter med Gilberts syndrom)
   • AST eller ALT > 2,5 × ULN (eller > 5 × ULN for personer med levermetastaser)
   • GGT > 2,5 x ULN (eller > 5 × ULN for personer med levermetastaser)
   • Alkalisk fosfatase > 2,5 × ULN (eller > 5 × ULN for personer med lever- eller benmetastaser)
   • Serumalbumin < 3,0 g/dL
   • Serumkreatinin > 1,5 × ULN
   • Proteinuri > 2,5 g/24 timer eller 3+ med urinpeilepinne
   • Enhver annen ≥ grad 3 laboratorieavvik ved baseline (annet enn de som er oppført ovenfor)

6. Betydelig kardiovaskulær sykdom, inkludert:

   • Klinisk symptomatisk hjertesvikt. Personer med hjertesvikt i anamnesen må ha en EKKO- eller MUGA-skanning for å dokumentere venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) > 45 % før start av protokollbehandling
   • Ukontrollert hypertensjon: Blodtrykk >140/90 mm Hg på mer enn 2 antihypertensive medisiner, på to påfølgende målinger oppnådd med minst 24 timers mellomrom. Personer med hypertensjon i anamnesen må ha vært på stabile doser av antihypertensiva i ≥ 2 uker før oppstart av protokollbehandling.
   • Hjerteinfarkt innen 3 måneder før oppstart av protokollbehandling
7. Grunnlinjenevropati > Grad 1
8. Personer med forsinket tilheling av sår, sår og/eller benbrudd
9. Alvorlig/aktiv infeksjon eller infeksjon som krever parenteral antibiotika
10. Utilstrekkelig utvinning fra tidligere kirurgisk prosedyre; større kirurgisk prosedyre innen 6 uker før oppstart av protokollbehandling.
11. Manglende evne til å overholde protokollkrav
12. Pågående hemoptyse eller historie med klinisk signifikant blødning innen 6 måneder før oppstart av protokollbehandling
13. Cerebrovaskulær ulykke innen 12 måneder til start av protokollbehandling, eller perifer vaskulær sykdom med claudicatio ved gange mindre enn 1 blokk.
14. Dyp venetrombose eller lungeemboli innen 6 måneder før oppstart av protokollbehandling
15. Personer med en "for øyeblikket aktiv" andre primær malignitet annet enn ikke-melanom hudkreft. Pasienter anses ikke å ha en "aktuelt aktiv" malignitet hvis de har fullført anti-kreftbehandling og har vært sykdomsfri i > 2 år.
16. Kjent samtidig genetisk eller ervervet immunsuppresjonssykdom som HIV

17. Behandling med systemisk hormonbehandling innen 3 uker før start av eller under protokollbehandling, med unntak av:

    • Hormonbehandling for appetittstimulering eller prevensjon
    • Nasale, oftalmiske, inhalerte og aktuelle steroidpreparater
    • Oral erstatningsterapi for binyrebarksvikt
    • Lavdose vedlikeholdssteroidbehandling (tilsvarer prednison 10 mg/dag) for andre tilstander
    • Hormonerstatningsterapi
18. Urtepreparater/kosttilskudd (bortsett fra et daglig multivitamin/mineraltilskudd som ikke inneholder urtekomponenter) eller CYP3A4-hemmere innen 2 uker før start av eller under protokollbehandling.
19. Full dose oral antikoagulasjon med warfarin, acenocoumarol, fenprocoumon eller lignende midler. Hvis du tidligere har fått denne typen midler, vil en minimum utvasking på 1 uke og dokumentert INR < 1,5 x ULN være nødvendig før oppstart av protokollbehandling. Fulldose antikoagulasjon med lavmolekylært heparin eller ufraksjonert heparin administrert subkutant er tillatt.