En fas 1b/2a, öppen, multicenterstudie av Tivozanib (AV-951) i kombination med paklitaxel hos patienter med avancerad eller metastaserad bröstcancer

Inklusionskriterier:

1. ≥ 18-åriga kvinnor
2. Histologiskt eller cytologiskt dokumenterad invasiv bröstcancer
3. Dokumenterad progressiv sjukdom (fas 1b-studie) ELLER dokumenterad metastaserande sjukdom (fas 2a-studie)

4. Tidigare behandling:

   • Fas 1b-studie: Inte mer än 4 tidigare kemoterapibehandlingar, endast 1 tidigare taxanbaserad regim för metastaserande sjukdom. Det finns ingen gräns för antalet tidigare hormonella eller biologiska behandlingar.
   • Fas 2a-studie: Ingen tidigare kemoterapi eller biologisk terapi för metastaserad bröstcancer. Det finns ingen gräns för antalet tidigare hormonbehandlingar.
   • Tidigare adjuvant kemoterapi eller biologisk terapi kommer inte att räknas i antalet tidigare behandlingar, såvida inte återfall inträffar inom 12 månader efter sista dosen av adjuvant terapi, i vilket fall det kommer att räknas som 1 tidigare behandling; adjuvansbehandling med taxan är tillåten.
5. Mätbar eller evaluerbar sjukdom enligt RECIST-kriterier (fas 1b-studie) (se bilaga A). Försökspersoner som ska registreras i fas 2a-studien måste ha mätbar sjukdom enligt RECIST.
6. Inga tidigare VEGF-TKI-läkemedel såsom sunitinib, sorafenib, AZ2171, AG013736, GW786034, ZD6474 AMG706, PTK/ZK och andra liknande medel.
7. Ingen behandling med bevacizumab inom 4 veckor före start av protokollbehandling, ingen tidigare behandling med andra VEGF-bindande antikroppar eller VEGF-fälla.

8. Ingen behandling med följande medel inom 3 veckor före start av protokollbehandling:

   • Kemoterapi (minst 6 veckor för nitrosoureas, mitomycin C och liposomal doxorubicin)
   • Andra signaltransduktionshämmare och monoklonala antikroppar
   • Immunterapi eller biologiska svarsmodifierare
   • Någon experimentell terapi
9. Ingen behandling med strålbehandling inom 2 veckor (om den involverar < 25 % av benmärgen) eller 4 veckor (om den involverar ≥ 25 % av benmärgen) före start av protokollbehandling.
10. Upplösning av alla toxiciteter
11. ECOG-prestandastatus ≤ 2 och förväntad livslängd ≥ 3 månader.
12. Undertecknat och daterat skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

1. Känd överkänslighet mot paklitaxel eller någon annan komponent i paklitaxelformuleringen
2. Gravida eller ammande kvinnor; alla fertila försökspersoner måste använda effektiv preventivmetod (barriärmetod) under studietiden och i 3 månader därefter. Alla försökspersoner måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod (inklusive deras partner). Effektiv preventivmedel inkluderar (a) spiral plus 1 barriärmetod, eller (b) 2 barriärmetoder. Effektiva barriärmetoder är manliga eller kvinnliga kondomer, diafragma och spermiedödande medel (krämer eller geler som innehåller en kemikalie som dödar spermier.) Orala, implanterbara eller injicerbara preventivmedel kan påverkas av cytokrom P450-interaktioner och anses inte vara effektiva för denna studie.
3. Försökspersoner med symtomatiska CNS-metastaser. Försökspersoner med behandlade hjärnmetastaser som har varit stabila i minst 3 månader utan steroider är tillåtna. Försökspersoner med tecken eller symtom eller historia av hjärnmetastaser måste genomgå en datortomografi eller MRI-skanning av hjärnan inom 1 månad innan protokollbehandlingen påbörjas. Försökspersoner med ryggmärgs- eller nervrotskompression som har avslutat behandlingen minst 4 veckor före start av protokollbehandling och är stabila utan steroidbehandling i minst en vecka innan protokollbehandling påbörjas. Försökspersoner med leptomeningeala metastaser är inte tillåtna.

4. Någon av följande hematologiska avvikelser:

   • Hemoglobin < 9,0 g/dL
   • ANC < 1500 per mm3
   • Trombocytantal < 100 000 per mm3

5. Någon av följande serumkemiavvikelser:

   • Totalt bilirubin > 1,5 × ULN (>2,5 mg/dL hos patienter med Gilberts syndrom)
   • AST eller ALAT > 2,5 × ULN (eller > 5 × ULN för patienter med levermetastaser)
   • GGT > 2,5 x ULN (eller > 5 × ULN för patienter med levermetastaser)
   • Alkaliskt fosfatas > 2,5 × ULN (eller > 5 × ULN för patienter med lever- eller benmetastaser)
   • Serumalbumin < 3,0 g/dL
   • Serumkreatinin > 1,5 × ULN
   • Proteinuri > 2,5 g/24 timmar eller 3+ med urinsticka
   • Alla andra ≥ Grad 3 laboratorieavvikelser vid baslinjen (andra än de som anges ovan)

6. Betydande hjärt-kärlsjukdom, inklusive:

   • Kliniskt symptomatisk hjärtsvikt. Försökspersoner med hjärtsvikt i anamnesen måste ha en EKHO- eller MUGA-skanning för att dokumentera vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) > 45 % innan protokollbehandlingen påbörjas
   • Okontrollerad hypertoni: Blodtryck >140/90 mm Hg på mer än 2 blodtryckssänkande läkemedel, vid två på varandra följande mätningar erhållna med minst 24 timmars mellanrum. Patienter med hypertoni i anamnesen måste ha fått stabila doser av antihypertensiva läkemedel i ≥ 2 veckor innan protokollbehandlingen påbörjas.
   • Hjärtinfarkt inom 3 månader före start av protokollbehandling
7. Baslinjeneuropati > Grad 1
8. Patienter med fördröjd läkning av sår, sår och/eller benfrakturer
9. Allvarlig/aktiv infektion eller infektion som kräver parenteral antibiotika
10. Otillräcklig återhämtning från något tidigare kirurgiskt ingrepp; större kirurgiskt ingrepp inom 6 veckor före start av protokollbehandling.
11. Oförmåga att följa protokollkrav
12. Pågående hemoptys eller historia av kliniskt signifikant blödning inom 6 månader före start av protokollbehandling
13. Cerebrovaskulär olycka inom 12 månader till start av protokollbehandling, eller perifer kärlsjukdom med claudicatio vid gång mindre än 1 block.
14. Djup ventrombos eller lungemboli inom 6 månader före start av protokollbehandling
15. Försökspersoner med en "för närvarande aktiv" andra primär malignitet annan än icke-melanom hudcancer. Försökspersoner anses inte ha en "för närvarande aktiv" malignitet om de har avslutat anti-cancerbehandling och har varit sjukdomsfria i > 2 år.
16. Känd samtidig genetisk eller förvärvad immunsuppressionssjukdom som HIV

17. Behandling med systemisk hormonbehandling inom 3 veckor före start av eller under protokollbehandling, med undantag av:

    • Hormonbehandling för aptitstimulering eller preventivmedel
    • Nasala, oftalmiska, inhalerade och topikala steroidpreparat
    • Oral substitutionsterapi för binjurebarksvikt
    • Lågdos underhållssteroidbehandling (motsvarande prednison 10 mg/dag) för andra tillstånd
    • Hormon ersättnings terapi
18. Växtbaserade preparat/tillskott (förutom ett dagligt multivitamin-/mineraltillskott som inte innehåller växtbaserade komponenter) eller CYP3A4-hämmare inom 2 veckor före start av eller under protokollbehandling.
19. Fulldos oral antikoagulation med warfarin, acenocoumarol, fenprocoumon eller liknande medel. Om man tidigare har fått denna typ av medel kommer en tvättning på minst 1 vecka och dokumenterad INR < 1,5 x ULN att krävas innan protokollbehandlingen påbörjas. Full dos antikoagulation med lågmolekylärt heparin eller ofraktionerat heparin administrerat subkutant är tillåtet.