Eine offene, multizentrische Phase-1b/2a-Studie zu Tivozanib (AV-951) in Kombination mit Paclitaxel bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

1. ≥ 18-jährige Frauen
2. Histologisch oder zytologisch dokumentierter invasiver Brustkrebs
3. Dokumentierte fortschreitende Erkrankung (Studie der Phase 1b) ODER dokumentierte metastatische Erkrankung (Studie der Phase 2a)

4. Vorbehandlung:

   • Phase-1b-Studie: Nicht mehr als 4 vorherige Chemotherapiebehandlungen, nur 1 vorheriges taxanbasiertes Regime für metastasierende Erkrankungen. Die Anzahl der vorherigen hormonellen oder biologischen Behandlungen ist unbegrenzt.
   • Phaes 2a-Studie: Keine vorherige Chemotherapie oder biologische Therapie bei metastasiertem Brustkrebs. Die Anzahl der vorangegangenen Hormonbehandlungen ist unbegrenzt.
   • Eine vorangegangene adjuvante Chemotherapie oder biologische Therapie wird nicht auf die Anzahl der vorangegangenen Behandlungen angerechnet, es sei denn, ein Rezidiv tritt innerhalb von 12 Monaten nach der letzten Dosis der adjuvanten Therapie auf; in diesem Fall wird es als 1 vorangegangene Therapie gezählt; eine adjuvante Behandlung mit einem Taxan ist erlaubt.
5. Messbare oder auswertbare Erkrankung nach RECIST-Kriterien (Studie der Phase 1b) (siehe Anhang A). Probanden, die in die Phase-2a-Studie aufgenommen werden sollen, müssen gemäß RECIST eine messbare Erkrankung haben.
6. Keine früheren VEGF-TKI-Medikamente wie Sunitinib, Sorafenib, AZ2171, AG013736, GW786034, ZD6474 AMG706, PTK/ZK und andere ähnliche Mittel.
7. Keine Behandlung mit Bevacizumab innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie, keine vorherige Behandlung mit anderen VEGF-bindenden Antikörpern oder VEGF-Trap.

8. Keine Behandlung mit den folgenden Wirkstoffen innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie:

   • Chemotherapie (mindestens 6 Wochen für Nitrosoharnstoffe, Mitomycin C und liposomales Doxorubicin)
   • Andere Signaltransduktionshemmer und monoklonale Antikörper
   • Immuntherapie oder biologische Reaktionsmodifikatoren
   • Jede experimentelle Therapie
9. Keine Behandlung mit Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen (bei Beteiligung von < 25 % des Knochenmarks) oder 4 Wochen (bei Beteiligung von ≥ 25 % des Knochenmarks) vor Beginn der Protokolltherapie.
10. Auflösung aller Toxizitäten
11. ECOG-Leistungsstatus ≤ 2 und Lebenserwartung ≥ 3 Monate.
12. Unterschriebene und datierte schriftliche Einverständniserklärung

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Paclitaxel oder einem anderen Bestandteil der Paclitaxel-Formulierung
2. Schwangere oder stillende Frauen; Alle fruchtbaren Probanden müssen während der Studie und für 3 Monate danach eine wirksame Verhütungsmethode (Barrieremethode) anwenden. Alle Probanden müssen zustimmen, eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden (einschließlich ihres Partners). Eine wirksame Empfängnisverhütung umfasst (a) IUP plus 1 Barrieremethode oder (b) 2 Barrieremethoden. Wirksame Barrieremethoden sind Kondome für Männer oder Frauen, Diaphragmen und Spermizide (Cremes oder Gele, die eine Chemikalie zum Abtöten von Spermien enthalten). Orale, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva können durch Cytochrom-P450-Wechselwirkungen beeinträchtigt werden und werden für diese Studie nicht als wirksam erachtet.
3. Patienten mit symptomatischen ZNS-Metastasen. Probanden mit behandelten Hirnmetastasen, die ohne Steroide mindestens 3 Monate lang stabil geblieben sind, sind erlaubt. Patienten mit Anzeichen oder Symptomen oder Vorgeschichte von Hirnmetastasen müssen innerhalb von 1 Monat vor Beginn der Protokolltherapie einer CT- oder MRT-Untersuchung des Gehirns unterzogen werden. Patienten mit Rückenmarks- oder Nervenwurzelkompression, die die Behandlung mindestens 4 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie abgeschlossen haben und ohne Steroidbehandlung für mindestens eine Woche vor Beginn der Protokolltherapie stabil sind, sind zugelassen. Personen mit leptomeningealen Metastasen sind nicht erlaubt.

4. Eine der folgenden hämatologischen Anomalien:

   • Hämoglobin < 9,0 g/dl
   • ANC < 1500 pro mm3
   • Thrombozytenzahl < 100.000 pro mm3

5. Jede der folgenden Anomalien der Serumchemie:

   • Gesamtbilirubin > 1,5 × ULN (> 2,5 mg/dl bei Patienten mit Gilbert-Syndrom)
   • AST oder ALT > 2,5 × ULN (oder > 5 × ULN für Patienten mit Lebermetastasen)
   • GGT > 2,5 x ULN (oder > 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen)
   • Alkalische Phosphatase > 2,5 × ULN (oder > 5 × ULN bei Patienten mit Leber- oder Knochenmetastasen)
   • Serumalbumin < 3,0 g/dl
   • Serumkreatinin > 1,5 × ULN
   • Proteinurie > 2,5 g/24 Stunden oder 3+ mit Urinteststreifen
   • Jede andere Laboranomalie ≥ Grad 3 zu Studienbeginn (mit Ausnahme der oben aufgeführten)

6. Signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich:

   • Klinisch symptomatische Herzinsuffizienz. Patienten mit Herzinsuffizienz in der Anamnese müssen sich vor Beginn der Protokolltherapie einem ECHO- oder MUGA-Scan unterziehen, um die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) > 45 % zu dokumentieren
   • Unkontrollierte Hypertonie: Blutdruck > 140/90 mm Hg bei mehr als 2 blutdrucksenkenden Medikamenten, bei zwei aufeinanderfolgenden Messungen im Abstand von mindestens 24 Stunden. Patienten mit Hypertonie in der Anamnese müssen vor Beginn der Protokolltherapie ≥ 2 Wochen lang stabile Dosen von blutdrucksenkenden Arzneimitteln erhalten haben.
   • Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Protokolltherapie
7. Baseline-Neuropathie > Grad 1
8. Patienten mit verzögerter Wundheilung, Geschwüren und/oder Knochenbrüchen
9. Schwere/aktive Infektion oder Infektion, die parenterale Antibiotika erfordert
10. Unzureichende Erholung von einem früheren chirurgischen Eingriff; größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 6 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie.
11. Unfähigkeit, die Protokollanforderungen einzuhalten
12. Anhaltende Hämoptyse oder Vorgeschichte klinisch signifikanter Blutungen innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Protokolltherapie
13. Zerebrovaskulärer Unfall innerhalb von 12 Monaten vor Beginn der Protokolltherapie oder periphere Gefäßerkrankung mit Claudicatio beim Gehen von weniger als 1 Block.
14. Tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Protokolltherapie
15. Probanden mit einer „derzeit aktiven“ zweiten primären Malignität, die kein Nicht-Melanom-Hautkrebs ist. Patienten gelten nicht als Patienten mit einer „derzeit aktiven“ Malignität, wenn sie eine Anti-Krebs-Therapie abgeschlossen haben und seit > 2 Jahren krankheitsfrei sind.
16. Bekannte begleitende genetische oder erworbene Immunsuppressionserkrankung wie HIV

17. Behandlung mit systemischer Hormontherapie innerhalb von 3 Wochen vor Beginn oder während der Protokolltherapie, mit Ausnahme von:

    • Hormontherapie zur Appetitanregung oder Verhütung
    • Nasale, ophthalmologische, inhalative und topische Steroidpräparate
    • Orale Ersatztherapie bei Nebenniereninsuffizienz
    • Niedrig dosierte Erhaltungstherapie mit Steroiden (entspricht Prednison 10 mg/Tag) für andere Erkrankungen
    • Hormonersatztherapie
18. Pflanzliche Präparate/Nahrungsergänzungsmittel (mit Ausnahme eines täglichen Multivitamin-/Mineralstoffergänzungsmittels, das keine pflanzlichen Bestandteile enthält) oder CYP3A4-Hemmer innerhalb von 2 Wochen vor Beginn oder während der Protokolltherapie.
19. Orale Antikoagulation in voller Dosis mit Warfarin, Acenocoumarol, Fenprocoumon oder ähnlichen Wirkstoffen. Wenn Sie diese Art von Wirkstoffen zuvor erhalten haben, ist vor Beginn der Protokolltherapie eine Auswaschzeit von mindestens 1 Woche und ein dokumentierter INR < 1,5 x ULN erforderlich. Eine vollständige Antikoagulation mit subkutan verabreichtem niedermolekularem Heparin oder unfraktioniertem Heparin ist zulässig.