Vaihe 1b/2a, avoin, monikeskustutkimus tivozanibista (AV-951) yhdistelmänä paklitakselin kanssa potilailla, joilla on pitkälle edennyt tai metastaattinen rintasyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

1. ≥ 18-vuotiaat naiset
2. Histologisesti tai sytologisesti dokumentoitu invasiivinen rintasyöpä
3. Dokumentoitu etenevä sairaus (vaiheen 1b tutkimus) TAI dokumentoitu metastaattinen sairaus (vaiheen 2a tutkimus)

4. Aikaisempi hoito:

   • Vaiheen 1b tutkimus: Enintään 4 aikaisempaa kemoterapiahoitoa, vain 1 aikaisempi taksaanipohjainen hoito metastaattisen taudin hoitoon. Aikaisempien hormonaalisten tai biologisten hoitojen määrää ei ole rajoitettu.
   • Phaes 2a -tutkimus: Ei aikaisempaa kemoterapiaa tai biologista hoitoa metastasoituneelle rintasyövälle. Aikaisempien hormonihoitojen määrää ei ole rajoitettu.
   • Aikaisempaa adjuvanttihoitoa tai biologista hoitoa ei lasketa aiempien hoitojen määrään, ellei uusiutuminen tapahdu 12 kuukauden sisällä viimeisestä adjuvanttihoidon annoksesta, jolloin se lasketaan yhdeksi aikaisemmaksi hoidoksi; adjuvanttihoito taksaanilla on sallittu.
5. Mitattavissa oleva tai arvioitava sairaus RECIST-kriteerien mukaan (vaiheen 1b tutkimus) (katso liite A). Vaiheen 2a tutkimukseen osallistuvilla koehenkilöillä on oltava mitattavissa oleva sairaus RECISTin mukaan.
6. Ei aikaisempia VEGF-TKI-lääkkeitä, kuten sunitinibi, sorafenibi, AZ2171, AG013736, GW786034, ZD6474 AMG706, PTK/ZK ja muut vastaavat aineet.
7. Ei hoitoa bevasitsumabilla 4 viikon kuluessa ennen protokollahoidon aloittamista, ei aikaisempaa hoitoa muilla VEGF:ää sitovilla vasta-aineilla tai VEGF-trapilla.

8. Ei hoitoa seuraavilla aineilla 3 viikon aikana ennen protokollahoidon aloittamista:

   • Kemoterapia (vähintään 6 viikkoa nitrosoureoille, mitomysiini C:lle ja liposomaaliselle doksorubisiinille)
   • Muut signaalinsiirron estäjät ja monoklonaaliset vasta-aineet
   • Immunoterapia tai biologisen vasteen modifioijat
   • Mikä tahansa kokeellinen terapia
9. Ei sädehoitoa 2 viikkoon (jos siihen liittyy < 25 % luuytimestä) tai 4 viikkoon (jos ≥ 25 % luuytimestä) ennen protokollahoidon aloittamista.
10. Kaiken myrkyllisyyden ratkaiseminen
11. ECOG-suorituskyky ≤ 2 ja elinajanodote ≥ 3 kuukautta.
12. Allekirjoitettu ja päivätty kirjallinen tietoinen suostumus

Poissulkemiskriteerit:

1. Tunnettu yliherkkyys paklitakselille tai jollekin muulle paklitakselivalmisteen aineosalle
2. raskaana olevat tai imettävät naiset; kaikkien hedelmällisten koehenkilöiden on käytettävä tehokasta ehkäisyä (estemenetelmä) tutkimuksen aikana ja 3 kuukauden ajan sen jälkeen. Kaikkien koehenkilöiden on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (mukaan lukien heidän kumppaninsa). Tehokas ehkäisy sisältää (a) IUD:n ja yhden estemenetelmän tai (b) 2 estemenetelmän. Tehokkaita suojamenetelmiä ovat miesten tai naisten kondomit, kalvot ja siittiöitä tappavat voiteet tai geelit. Sytokromi P450 -interaktiot voivat vaikuttaa oraalisiin, implantoitaviin tai injektoitaviin ehkäisyvalmisteisiin, eikä niitä pidetä tehokkaina tässä tutkimuksessa.
3. Potilaat, joilla on oireenmukaisia ​​keskushermoston etäpesäkkeitä. Koehenkilöt, joilla on hoidettuja aivometastaaseja, jotka ovat pysyneet vakaina vähintään 3 kuukautta ilman steroideja, ovat sallittuja. Potilailla, joilla on merkkejä tai oireita tai joilla on aivojen etäpesäkkeitä, on tehtävä aivoista CT- tai MRI-kuvaus kuukauden sisällä ennen protokollahoidon aloittamista. Selkäytimen tai hermojuuren kompressiopotilaat, jotka ovat saaneet hoidon loppuun vähintään 4 viikkoa ennen protokollahoidon aloittamista ja jotka ovat vakaat ilman steroidihoitoa vähintään viikon ajan ennen protokollahoidon aloittamista, ovat sallittuja. Koehenkilöt, joilla on leptomeningeaalisia etäpesäkkeitä, eivät ole sallittuja.

4. Mikä tahansa seuraavista hematologisista poikkeavuuksista:

   • Hemoglobiini < 9,0 g/dl
   • ANC < 1500 per mm3
   • Verihiutaleiden määrä < 100 000 per mm3

5. Mikä tahansa seuraavista seerumin kemian poikkeavuuksista:

   • Kokonaisbilirubiini > 1,5 × ULN (> 2,5 mg/dl potilailla, joilla on Gilbertin oireyhtymä)
   • AST tai ALT > 2,5 × ULN (tai > 5 × ULN potilailla, joilla on maksametastaasi)
   • GGT > 2,5 x ULN (tai > 5 x ULN potilailla, joilla on maksaetäpesäkkeitä)
   • Alkalinen fosfataasi > 2,5 × ULN (tai > 5 × ULN potilailla, joilla on maksa- tai luumetastaaseja)
   • Seerumin albumiini < 3,0 g/dl
   • Seerumin kreatiniini > 1,5 × ULN
   • Proteinuria > 2,5 g/24 tuntia tai 3+ virtsan mittatikulla
   • Mikä tahansa muu ≥ asteen 3 laboratoriopoikkeama lähtötilanteessa (muut kuin yllä luetellut)

6. Merkittävät sydän- ja verisuonisairaudet, mukaan lukien:

   • Kliinisesti oireinen sydämen vajaatoiminta. Koehenkilöillä, joilla on ollut sydämen vajaatoiminta, on tehtävä ECHO- tai MUGA-skannaus, jotta voidaan dokumentoida vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) > 45 % ennen protokollahoidon aloittamista
   • Hallitsematon verenpainetauti: Verenpaine >140/90 mmHg useammalla kuin kahdella verenpainelääkkeellä kahdessa peräkkäisessä mittauksessa, jotka on saatu vähintään 24 tunnin välein. Potilaiden, joilla on ollut verenpainetauti, on täytynyt käyttää vakaita verenpainelääkkeiden annoksia ≥ 2 viikon ajan ennen protokollahoidon aloittamista.
   • Sydäninfarkti 3 kuukauden sisällä ennen protokollahoidon aloittamista
7. Perustilan neuropatia > aste 1
8. Potilaat, joilla on viivästynyt haavojen, haavaumien ja/tai luunmurtumien paraneminen
9. Vakava/aktiivinen infektio tai parenteraalista antibioottia vaativa infektio
10. Riittämätön toipuminen aiemmasta kirurgisesta toimenpiteestä; suuri kirurginen toimenpide 6 viikon sisällä ennen protokollahoidon aloittamista.
11. Kyvyttömyys noudattaa protokollavaatimuksia
12. Meneillään oleva hemoptysis tai kliinisesti merkittävä verenvuoto 6 kuukauden aikana ennen protokollahoidon aloittamista
13. Aivoverenkiertohäiriö 12 kuukauden kuluessa protokollahoidon aloittamisesta tai perifeerinen verisuonisairaus, johon liittyy rappeutumista alle 1 korttelin kävelyn aikana.
14. Syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia 6 kuukauden sisällä ennen protokollahoidon aloittamista
15. Potilaat, joilla on "tällä hetkellä aktiivinen" toinen primaarinen pahanlaatuinen syöpä, joka ei ole ei-melanooma-ihosyöpä. Koehenkilöillä ei katsota olevan "tällä hetkellä aktiivinen" pahanlaatuinen kasvain, jos he ovat saaneet syöpähoitoa ja ovat olleet taudista yli 2 vuotta.
16. Tunnettu samanaikainen geneettinen tai hankittu immuunisuppressiosairaus, kuten HIV

17. Hoito systeemisellä hormonihoidolla 3 viikon sisällä ennen protokollahoidon aloittamista tai sen aikana, lukuun ottamatta:

    • Hormonihoito ruokahalun stimuloimiseksi tai ehkäisyyn
    • Nenän kautta käytettävät, oftalmiset, inhaloitavat ja paikalliset steroidivalmisteet
    • Oraalinen korvaushoito lisämunuaisen vajaatoiminnan hoitoon
    • Pieniannoksinen ylläpitosteroidihoito (vastaa prednisonia 10 mg/vrk) muihin sairauksiin
    • Hormonikorvaushoito
18. Yrttivalmisteet/lisäravinteet (lukuun ottamatta päivittäistä monivitamiini-/kivennäislisää, joka ei sisällä kasviperäisiä komponentteja) tai CYP3A4:n estäjät 2 viikkoa ennen hoidon aloittamista tai sen aikana.
19. Täysi annos oraalinen antikoagulaatio varfariinilla, asenokumarolilla, fenprokumonilla tai vastaavilla aineilla. Jos olet aiemmin saanut tämäntyyppisiä aineita, vaaditaan vähintään 1 viikon huuhtelu ja dokumentoitu INR < 1,5 x ULN ennen protokollahoidon aloittamista. Täysi annoksen antikoagulaatiohoito pienimolekyylipainoisella hepariinilla tai fraktioimattomalla hepariinilla annettavalla ihonalaisesti on sallittu.