Um estudo de fase 1b/2a, aberto, multicêntrico de Tivozanib (AV-951) em combinação com paclitaxel em indivíduos com câncer de mama avançado ou metastático

Critério de inclusão:

1. ≥ mulheres de 18 anos
2. Câncer de mama invasivo documentado histologicamente ou citologicamente
3. Doença progressiva documentada (estudo de Fase 1b) OU doença metastática documentada (estudo de Fase 2a)

4. Tratamento prévio:

   • Estudo de fase 1b: não mais do que 4 tratamentos anteriores de quimioterapia, apenas 1 regime anterior baseado em taxano para doença metastática. Não há limite para o número de tratamentos hormonais ou biológicos prévios.
   • Estudo Phaes 2a: Sem quimioterapia prévia ou terapia biológica para câncer de mama metastático. Não há limite para o número de tratamentos hormonais anteriores.
   • A quimioterapia ou terapia biológica adjuvante anterior não será contabilizada no número de tratamentos anteriores, exceto se ocorrer recorrência até 12 meses após a última dose da terapia adjuvante, caso em que será contabilizada como 1 terapia prévia; o tratamento adjuvante com um taxano é permitido.
5. Doença mensurável ou avaliável pelos critérios RECIST (estudo de Fase 1b) (consulte o Apêndice A). Os indivíduos a serem incluídos no estudo de Fase 2a devem ter doença mensurável de acordo com RECIST.
6. Nenhum medicamento VEGF-TKI anterior, como sunitinibe, sorafenibe, AZ2171, AG013736, GW786034, ZD6474 AMG706, PTK/ZK e outros agentes semelhantes.
7. Nenhum tratamento com bevacizumab dentro de 4 semanas antes do início da terapia de protocolo, nenhum tratamento anterior com outros anticorpos de ligação a VEGF ou VEGF-trap.

8. Nenhum tratamento com os seguintes agentes dentro de 3 semanas antes do início da terapia de protocolo:

   • Quimioterapia (pelo menos 6 semanas para nitrosouréias, mitomicina C e doxorrubicina lipossomal)
   • Outros inibidores de transdução de sinal e anticorpos monoclonais
   • Imunoterapia ou modificadores de resposta biológica
   • Qualquer terapia experimental
9. Nenhum tratamento com radioterapia dentro de 2 semanas (se envolvendo < 25% da medula óssea) ou 4 semanas (se envolvendo ≥ 25% da medula óssea) antes do início da terapia de protocolo.
10. Resolução de todas as toxicidades
11. Status de desempenho ECOG ≤ 2 e expectativa de vida ≥ 3 meses.
12. Consentimento informado por escrito assinado e datado

Critério de exclusão:

1. Hipersensibilidade conhecida ao paclitaxel ou a qualquer outro componente da formulação do paclitaxel
2. Mulheres grávidas ou lactantes; todos os indivíduos férteis devem usar contracepção eficaz (método de barreira) durante o estudo e por 3 meses depois disso. Todos os indivíduos devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz (incluindo seu parceiro). O controle de natalidade eficaz inclui (a) DIU mais 1 método de barreira ou (b) 2 métodos de barreira. Métodos de barreira eficazes são preservativos masculinos ou femininos, diafragmas e espermicidas (cremes ou géis que contêm uma substância química para matar o esperma). Anticoncepcionais orais, implantáveis ​​ou injetáveis ​​podem ser afetados pelas interações do citocromo P450 e não são considerados eficazes para este estudo.
3. Indivíduos com metástases sintomáticas do SNC. Indivíduos com metástases cerebrais tratadas que permaneceram estáveis ​​por pelo menos 3 meses sem esteróides são permitidos. Indivíduos com sinais ou sintomas ou histórico de metástase cerebral devem fazer uma tomografia computadorizada ou ressonância magnética do cérebro dentro de 1 mês antes do início da terapia de protocolo. Indivíduos com compressão da medula espinhal ou da raiz nervosa que concluíram o tratamento pelo menos 4 semanas antes do início da terapia de protocolo e estão estáveis ​​sem tratamento com esteroides por pelo menos uma semana antes do início da terapia de protocolo são permitidos. Indivíduos com metástases leptomeníngeas não são permitidos.

4. Qualquer uma das seguintes anormalidades hematológicas:

   • Hemoglobina < 9,0 g/dL
   • ANC < 1500 por mm3
   • Contagem de plaquetas < 100.000 por mm3

5. Qualquer uma das seguintes anormalidades químicas séricas:

   • Bilirrubina total > 1,5 × LSN (>2,5 mg/dL em pacientes com síndrome de Gilbert)
   • AST ou ALT > 2,5 × LSN (ou > 5 × LSN para indivíduos com metástase hepática)
   • GGT > 2,5 x LSN (ou > 5 x LSN para indivíduos com metástase hepática)
   • Fosfatase alcalina > 2,5 × LSN (ou > 5 × LSN para indivíduos com metástase hepática ou óssea)
   • Albumina sérica < 3,0 g/dL
   • Creatinina sérica > 1,5 × LSN
   • Proteinúria > 2,5 g/24 horas ou 3+ com vareta de urina
   • Qualquer outra anormalidade laboratorial ≥ Grau 3 no início do estudo (além das listadas acima)

6. Doença cardiovascular significativa, incluindo:

   • Insuficiência cardíaca clinicamente sintomática. Indivíduos com histórico de insuficiência cardíaca devem fazer um ECO ou MUGA para documentar a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) > 45% antes do início da terapia de protocolo
   • Hipertensão não controlada: Pressão arterial >140/90 mm Hg com mais de 2 medicamentos anti-hipertensivos, em duas medições consecutivas obtidas com pelo menos 24 horas de intervalo. Indivíduos com histórico de hipertensão devem ter recebido doses estáveis ​​de medicamentos anti-hipertensivos por ≥ 2 semanas antes do início da terapia de protocolo.
   • Infarto do miocárdio dentro de 3 meses antes do início da terapia de protocolo
7. Neuropatia basal > Grau 1
8. Indivíduos com cicatrização retardada de feridas, úlceras e/ou fraturas ósseas
9. Infecção grave/ativa ou infecção que requer antibióticos parenterais
10. Recuperação inadequada de qualquer procedimento cirúrgico anterior; procedimento cirúrgico de grande porte dentro de 6 semanas antes do início da terapia de protocolo.
11. Incapacidade de cumprir os requisitos do protocolo
12. Hemoptise em curso ou história de sangramento clinicamente significativo dentro de 6 meses antes do início da terapia de protocolo
13. Acidente vascular cerebral dentro de 12 meses do início da terapia de protocolo, ou doença vascular periférica com claudicação ao caminhar menos de 1 quarteirão.
14. Trombose venosa profunda ou embolia pulmonar nos 6 meses anteriores ao início da terapia de protocolo
15. Indivíduos com uma segunda malignidade primária "atualmente ativa" diferente de cânceres de pele não melanoma. Os indivíduos não são considerados como tendo uma malignidade "atualmente ativa" se concluíram a terapia anti-câncer e estão livres da doença por > 2 anos.
16. Doença de imunossupressão genética ou adquirida concomitante conhecida, como HIV

17. Tratamento com terapia hormonal sistêmica dentro de 3 semanas antes do início ou durante a terapia de protocolo, com exceção de:

    • Terapia hormonal para estimulação do apetite ou contracepção
    • Preparações esteróides nasais, oftálmicas, inaladas e tópicas
    • Terapia de reposição oral para insuficiência adrenal
    • Terapia com esteroides de manutenção em baixa dose (equivalente a prednisona 10mg/dia) para outras condições
    • Terapia de reposição hormonal
18. Preparações/suplementos fitoterápicos (exceto para um suplemento multivitamínico/mineral diário que não contenha componentes fitoterápicos) ou inibidores de CYP3A4 dentro de 2 semanas antes do início ou durante o protocolo de terapia.
19. Anticoagulação oral de dose completa com varfarina, acenocumarol, femprocumon ou agentes similares. Se estiver recebendo anteriormente esses tipos de agentes, será necessário um washout mínimo de 1 semana e INR documentado < 1,5 x LSN antes do início da terapia de protocolo. A anticoagulação de dose completa com heparina de baixo peso molecular ou heparina não fracionada administrada por via subcutânea é permitida.