Otevřená, multicentrická studie fáze 1b/2a tivozanibu (AV-951) v kombinaci s paklitaxelem u pacientů s pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu

Kritéria pro zařazení:

1. ≥ 18leté ženy
2. Histologicky nebo cytologicky dokumentovaný invazivní karcinom prsu
3. Zdokumentované progresivní onemocnění (studie fáze 1b) NEBO zdokumentované metastatické onemocnění (studie fáze 2a)

4. Předchozí ošetření:

   • Studie fáze 1b: Ne více než 4 předchozí chemoterapie, pouze 1 předchozí režim založený na taxanech pro metastatické onemocnění. Počet předchozích hormonálních nebo biologických ošetření není nijak omezen.
   • Studie Phaes 2a: Žádná předchozí chemoterapie nebo biologická léčba metastatického karcinomu prsu. Počet předchozích hormonálních ošetření není nijak omezen.
   • Předchozí adjuvantní chemoterapie nebo biologická terapie se nezapočítávají do počtu předchozích léčeb, pokud nedojde k recidivě během 12 měsíců od poslední dávky adjuvantní léčby, v takovém případě se bude počítat jako 1 předchozí léčba; adjuvantní léčba taxanem je povolena.
5. Měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění podle kritérií RECIST (studie fáze 1b) (viz příloha A). Subjekty, které mají být zařazeny do studie fáze 2a, musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST.
6. Žádné dřívější léky VEGF-TKI, jako je sunitinib, sorafenib, AZ2171, AG013736, GW786034, ZD6474 AMG706, PTK/ZK a další podobná činidla.
7. Žádná léčba bevacizumabem během 4 týdnů před zahájením protokolární terapie, žádná předchozí léčba jinými protilátkami vázajícími VEGF nebo pastí VEGF.

8. Žádná léčba následujícími látkami během 3 týdnů před zahájením protokolární terapie:

   • Chemoterapie (nejméně 6 týdnů pro nitrosomočoviny, mitomycin C a lipozomální doxorubicin)
   • Další inhibitory přenosu signálu a monoklonální protilátky
   • Imunoterapie nebo modifikátory biologické odpovědi
   • Jakákoli experimentální terapie
9. Žádná léčba radioterapií během 2 týdnů (pokud zahrnuje < 25 % kostní dřeně) nebo 4 týdnů (pokud zahrnuje ≥ 25 % kostní dřeně) před zahájením protokolární terapie.
10. Řešení všech toxicit
11. Stav výkonnosti podle ECOG ≤ 2 a očekávaná délka života ≥ 3 měsíce.
12. Podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

1. Známá přecitlivělost na paklitaxel nebo na kteroukoli jinou složku lékové formy paklitaxelu
2. Těhotné nebo kojící ženy; všechny fertilní subjekty musí během studie a 3 měsíce poté používat účinnou antikoncepci (bariérovou metodu). Všechny subjekty musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce (včetně svého partnera). Účinná antikoncepce zahrnuje (a) IUD plus 1 bariérovou metodu nebo (b) 2 bariérové ​​metody. Účinnými bariérovými metodami jsou mužské nebo ženské kondomy, diafragmy a spermicidy (krémy nebo gely, které obsahují chemikálii zabíjející spermie.) Perorální, implantabilní nebo injekční antikoncepce mohou být ovlivněny interakcemi cytochromu P450 a nejsou pro tuto studii považovány za účinné.
3. Subjekty se symptomatickými metastázami do CNS. Subjekty s léčenými metastázami v mozku, které zůstaly stabilní po dobu alespoň 3 měsíců bez steroidů, jsou povoleny. Subjekty se známkami nebo symptomy nebo anamnézou mozkových metastáz musí mít CT nebo MRI sken mozku do 1 měsíce před zahájením protokolární terapie. Jsou povoleni jedinci s kompresí míchy nebo nervového kořene, kteří dokončili léčbu alespoň 4 týdny před zahájením protokolární terapie a jsou stabilní bez léčby steroidy po dobu alespoň jednoho týdne před zahájením protokolární terapie. Subjekty s leptomeningeálními metastázami nejsou povoleny.

4. Jakákoli z následujících hematologických abnormalit:

   • Hemoglobin < 9,0 g/dl
   • ANC < 1500 na mm3
   • Počet krevních destiček < 100 000 na mm3

5. Jakákoli z následujících chemických abnormalit séra:

   • Celkový bilirubin > 1,5 × ULN (> 2,5 mg/dl u pacientů s Gilbertovým syndromem)
   • AST nebo ALT > 2,5 × ULN (nebo > 5 × ULN u subjektů s jaterními metastázami)
   • GMT > 2,5 x ULN (nebo > 5 x ULN u subjektů s jaterními metastázami)
   • Alkalická fosfatáza > 2,5 × ULN (nebo > 5 × ULN u subjektů s metastázami v játrech nebo kostech)
   • Sérový albumin < 3,0 g/dl
   • Sérový kreatinin > 1,5 × ULN
   • Proteinurie > 2,5 g/24 hodin nebo 3+ s močovou měrkou
   • Jakákoli jiná výchozí laboratorní abnormalita ≥ 3. stupně (jiná než ty, které jsou uvedeny výše)

6. Významné kardiovaskulární onemocnění, včetně:

   • Klinicky symptomatické srdeční selhání. Subjekty s anamnézou srdečního selhání musí mít před zahájením protokolární terapie vyšetření ECHO nebo MUGA, aby bylo možné zdokumentovat ejekční frakci levé komory (LVEF) > 45 %.
   • Nekontrolovaná hypertenze: Krevní tlak >140/90 mm Hg na více než 2 antihypertenzních lécích, na dvou po sobě jdoucích měřeních získaných s odstupem nejméně 24 hodin. Subjekty s anamnézou hypertenze musely užívat stabilní dávky antihypertenziv po dobu ≥ 2 týdnů před zahájením protokolární terapie.
   • Infarkt myokardu během 3 měsíců před zahájením protokolární terapie
7. Základní neuropatie > 1. stupeň
8. Subjekty se zpožděným hojením ran, vředů a/nebo zlomenin kostí
9. Závažná/aktivní infekce nebo infekce vyžadující parenterální antibiotika
10. Neadekvátní zotavení z jakéhokoli předchozího chirurgického zákroku; velký chirurgický výkon během 6 týdnů před zahájením protokolární terapie.
11. Neschopnost splnit požadavky protokolu
12. Pokračující hemoptýza nebo anamnéza klinicky významného krvácení během 6 měsíců před zahájením protokolární terapie
13. Cévní mozková příhoda do 12 měsíců do zahájení protokolární terapie nebo onemocnění periferních cév s klaudikací při chůzi menší než 1 blok.
14. Hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie během 6 měsíců před zahájením protokolární terapie
15. Subjekty s "aktuálně aktivní" druhou primární malignitou jinou než nemelanomové rakoviny kůže. Subjekty se nepovažují za osoby mající "aktuálně aktivní" malignitu, pokud dokončili protirakovinnou terapii a byli bez onemocnění déle než 2 roky.
16. Známé souběžné genetické nebo získané onemocnění potlačující imunitu, jako je HIV

17. Léčba systémovou hormonální terapií během 3 týdnů před zahájením nebo během protokolární terapie, s výjimkou:

    • Hormonální terapie pro stimulaci chuti k jídlu nebo antikoncepce
    • Nosní, oční, inhalační a topické steroidní přípravky
    • Perorální substituční terapie pro adrenální insuficienci
    • Udržovací léčba nízkými dávkami steroidů (ekvivalent prednisonu 10 mg/den) pro jiná onemocnění
    • Hormonální substituční terapie
18. Rostlinné přípravky/doplňky (kromě denního multivitaminového/minerálního doplňku neobsahujícího rostlinné složky) nebo inhibitory CYP3A4 do 2 týdnů před zahájením nebo během protokolární terapie.
19. Plná dávka perorální antikoagulace s warfarinem, acenokumarolem, fenprokumonem nebo podobnými látkami. Pokud jste již dříve dostávali tyto typy látek, bude před zahájením protokolární terapie vyžadována minimální vymývací doba 1 týden a dokumentované INR < 1,5 x ULN. Je povolena plná dávka antikoagulace nízkomolekulárním heparinem nebo nefrakcionovaným heparinem podávaným subkutánně.