Une étude ouverte multicentrique de phase 1b/2a sur le tivozanib (AV-951) en association avec le paclitaxel chez des sujets atteints d'un cancer du sein avancé ou métastatique

Critère d'intégration:

1. ≥ femmes de 18 ans
2. Cancer du sein invasif documenté histologiquement ou cytologiquement
3. Maladie évolutive documentée (étude de phase 1b) OU maladie métastatique documentée (étude de phase 2a)

4. Traitement préalable :

   • Étude de phase 1b : Pas plus de 4 traitements de chimiothérapie antérieurs, seulement 1 traitement antérieur à base de taxane pour la maladie métastatique. Il n'y a pas de limite au nombre de traitements hormonaux ou biologiques antérieurs.
   • Etude Phaes 2a : Aucune chimiothérapie ou thérapie biologique antérieure pour le cancer du sein métastatique. Il n'y a pas de limite au nombre de traitements hormonaux antérieurs.
   • Une chimiothérapie ou une thérapie biologique adjuvante antérieure ne sera pas comptée dans le nombre de traitements antérieurs, sauf si une récidive survient dans les 12 mois suivant la dernière dose de traitement adjuvant, auquel cas elle sera comptée comme 1 traitement antérieur ; un traitement adjuvant par un taxane est autorisé.
5. Maladie mesurable ou évaluable selon les critères RECIST (étude de phase 1b) (voir annexe A). Les sujets à recruter dans l'étude de phase 2a doivent avoir une maladie mesurable selon RECIST.
6. Aucun médicament VEGF-TKI antérieur tel que sunitinib, sorafenib, AZ2171, AG013736, GW786034, ZD6474 AMG706, PTK/ZK et autres agents similaires.
7. Aucun traitement par bevacizumab dans les 4 semaines précédant le début du protocole thérapeutique, aucun traitement préalable avec d'autres anticorps liant le VEGF ou VEGF-trap.

8. Aucun traitement avec les agents suivants dans les 3 semaines précédant le début du protocole thérapeutique :

   • Chimiothérapie (au moins 6 semaines pour les nitrosourées, la mitomycine C et la doxorubicine liposomale)
   • Autres inhibiteurs de la transduction du signal et anticorps monoclonaux
   • Immunothérapie ou modificateurs de la réponse biologique
   • Toute thérapie expérimentale
9. Aucun traitement par radiothérapie dans les 2 semaines (si impliquant < 25 % de la moelle osseuse) ou 4 semaines (si impliquant ≥ 25 % de la moelle osseuse) avant le début du protocole de traitement.
10. Résolution de toutes les toxicités
11. Statut de performance ECOG ≤ 2 et espérance de vie ≥ 3 mois.
12. Consentement éclairé écrit signé et daté

Critère d'exclusion:

1. Hypersensibilité connue au paclitaxel ou à tout autre composant de la formulation de paclitaxel
2. Femmes enceintes ou allaitantes; tous les sujets fertiles doivent utiliser une contraception efficace (méthode de barrière) pendant l'étude et pendant 3 mois par la suite. Tous les sujets doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace (y compris leur partenaire). Une contraception efficace comprend (a) un DIU plus 1 méthode de barrière, ou (b) 2 méthodes de barrière. Les méthodes de barrière efficaces sont les préservatifs masculins ou féminins, les diaphragmes et les spermicides (crèmes ou gels contenant un produit chimique pour tuer les spermatozoïdes). Les contraceptifs oraux, implantables ou injectables peuvent être affectés par les interactions avec le cytochrome P450 et ne sont pas considérés comme efficaces pour cette étude.
3. Sujets présentant des métastases symptomatiques du SNC. Les sujets avec des métastases cérébrales traitées qui sont restées stables pendant au moins 3 mois sans stéroïdes sont autorisés. Les sujets présentant des signes ou des symptômes ou des antécédents de métastases cérébrales doivent subir une tomodensitométrie ou une IRM du cerveau dans le mois précédant le début du protocole de traitement. Les sujets souffrant de compression de la moelle épinière ou des racines nerveuses qui ont terminé le traitement au moins 4 semaines avant le début du traitement protocolaire et qui sont stables sans traitement stéroïdien pendant au moins une semaine avant le début du traitement protocolaire sont autorisés. Les sujets présentant des métastases leptoméningées ne sont pas autorisés.

4. L'une des anomalies hématologiques suivantes :

   • Hémoglobine < 9,0 g/dL
   • NAN < 1500 par mm3
   • Numération plaquettaire < 100 000 par mm3

5. L'une des anomalies chimiques sériques suivantes :

   • Bilirubine totale > 1,5 × LSN (> 2,5 mg/dL chez les patients atteints du syndrome de Gilbert)
   • AST ou ALT > 2,5 × LSN (ou > 5 × LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques)
   • GGT > 2,5 x LSN (ou > 5 x LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques)
   • Phosphatase alcaline > 2,5 × LSN (ou > 5 × LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques ou osseuses)
   • Albumine sérique < 3,0 g/dL
   • Créatinine sérique > 1,5 × LSN
   • Protéinurie > 2,5 g/24 heures ou 3+ avec bandelette urinaire
   • Toute autre anomalie de laboratoire de grade ≥ 3 au départ (autre que celles énumérées ci-dessus)

6. Maladie cardiovasculaire grave, y compris :

   • Insuffisance cardiaque cliniquement symptomatique. Les sujets ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque doivent subir une analyse ECHO ou MUGA pour documenter la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) > 45 % avant le début du protocole de traitement
   • Hypertension non contrôlée : tension artérielle > 140/90 mm Hg sous plus de 2 médicaments antihypertenseurs, sur deux mesures consécutives obtenues à au moins 24 heures d'intervalle. Les sujets ayant des antécédents d'hypertension doivent avoir reçu des doses stables de médicaments antihypertenseurs pendant ≥ 2 semaines avant le début du protocole de traitement.
   • Infarctus du myocarde dans les 3 mois précédant le début du protocole thérapeutique
7. Neuropathie de base > Grade 1
8. Sujets présentant un retard de cicatrisation des plaies, des ulcères et/ou des fractures osseuses
9. Infection grave/active ou infection nécessitant des antibiotiques parentéraux
10. Récupération inadéquate de toute intervention chirurgicale antérieure ; intervention chirurgicale majeure dans les 6 semaines précédant le début du protocole thérapeutique.
11. Incapacité à se conformer aux exigences du protocole
12. Hémoptysie en cours ou antécédents de saignement cliniquement significatif dans les 6 mois précédant le début du protocole de traitement
13. Accident vasculaire cérébral dans les 12 mois précédant le début du protocole thérapeutique, ou maladie vasculaire périphérique avec claudication lors de la marche sur moins d'un bloc.
14. Thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire dans les 6 mois précédant le début du protocole thérapeutique
15. Sujets atteints d'un deuxième cancer primitif "actuellement actif" autre que les cancers de la peau autres que les mélanomes. Les sujets ne sont pas considérés comme ayant une tumeur maligne "actuellement active" s'ils ont terminé un traitement anticancéreux et n'ont plus de maladie depuis > 2 ans.
16. Maladie génétique concomitante connue ou immunosuppression acquise telle que le VIH

17. Traitement par hormonothérapie systémique dans les 3 semaines précédant ou pendant le protocole de thérapie, à l'exception de :

    • Hormonothérapie pour la stimulation de l'appétit ou la contraception
    • Préparations stéroïdiennes nasales, ophtalmiques, inhalées et topiques
    • Thérapie de remplacement oral pour l'insuffisance surrénalienne
    • Corticothérapie d'entretien à faible dose (équivalent de la prednisone 10 mg/jour) pour d'autres affections
    • La thérapie de remplacement d'hormone
18. Préparations/suppléments à base de plantes (à l'exception d'un supplément quotidien de multivitamines/minéraux ne contenant pas de composants à base de plantes) ou inhibiteurs du CYP3A4 dans les 2 semaines précédant ou pendant le protocole de traitement.
19. Anticoagulation orale à dose complète avec warfarine, acénocoumarol, fenprocoumone ou agents similaires. Si vous avez déjà reçu ce type d'agents, un lavage minimum d'une semaine et un INR documenté < 1,5 x LSN seront nécessaires avant le début du protocole de traitement. L'anticoagulation à pleine dose avec de l'héparine de bas poids moléculaire ou de l'héparine non fractionnée administrée par voie sous-cutanée est autorisée.