Otwarte, wieloośrodkowe badanie fazy 1b/2a dotyczące stosowania tiwozanibu (AV-951) w skojarzeniu z paklitakselem u pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi

Kryteria przyjęcia:

1. ≥ 18-letnie kobiety
2. Histologicznie lub cytologicznie udokumentowany inwazyjny rak piersi
3. Udokumentowana choroba postępująca (badanie fazy 1b) LUB udokumentowana choroba z przerzutami (badanie fazy 2a)

4. Wcześniejsze leczenie:

   • Badanie fazy 1b: nie więcej niż 4 wcześniejsze chemioterapie, tylko 1 wcześniejszy schemat oparty na taksanie w chorobie przerzutowej. Nie ma ograniczeń co do liczby wcześniejszych zabiegów hormonalnych lub biologicznych.
   • Badanie fazy 2a: brak wcześniejszej chemioterapii lub terapii biologicznej raka piersi z przerzutami. Nie ma ograniczeń co do ilości wcześniejszych kuracji hormonalnych.
   • Wcześniejsza chemioterapia uzupełniająca lub terapia biologiczna nie będą wliczane do liczby wcześniejszych terapii, chyba że nawrót wystąpi w ciągu 12 miesięcy od ostatniej dawki terapii uzupełniającej, w takim przypadku będzie to liczone jako 1 wcześniejsza terapia; dozwolone jest leczenie uzupełniające taksanem.
5. Mierzalna lub możliwa do oceny choroba według kryteriów RECIST (badanie fazy 1b) (patrz Załącznik A). Pacjenci, którzy mają zostać włączeni do badania fazy 2a, muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z RECIST.
6. Brak wcześniejszych leków VEGF-TKI, takich jak sunitynib, sorafenib, AZ2171, AG013736, GW786034, ZD6474 AMG706, PTK/ZK i inne podobne środki.
7. Brak leczenia bewacyzumabem w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem, brak wcześniejszego leczenia innymi przeciwciałami wiążącymi VEGF lub VEGF-trap.

8. Brak leczenia następującymi lekami w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem terapii według protokołu:

   • Chemioterapia (co najmniej 6 tygodni dla nitrozomoczników, mitomycyny C i liposomalnej doksorubicyny)
   • Inne inhibitory transdukcji sygnału i przeciwciała monoklonalne
   • Immunoterapia lub modyfikatory odpowiedzi biologicznej
   • Dowolna terapia eksperymentalna
9. Brak leczenia radioterapią w ciągu 2 tygodni (jeśli dotyczy < 25% szpiku kostnego) lub 4 tygodni (jeśli obejmuje ≥ 25% szpiku kostnego) przed rozpoczęciem leczenia według protokołu.
10. Rozwiązanie wszystkich toksyczności
11. Stan sprawności wg ECOG ≤ 2 i oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące.
12. Podpisana i opatrzona datą pisemna świadoma zgoda

Kryteria wyłączenia:

1. Znana nadwrażliwość na paklitaksel lub jakikolwiek inny składnik preparatu paklitakselu
2. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią; wszystkie płodne pacjentki muszą stosować skuteczną antykoncepcję (metoda barierowa) podczas badania i przez 3 miesiące po jego zakończeniu. Wszystkie pacjentki muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji (w tym ich partner). Skuteczna antykoncepcja obejmuje (a) wkładkę wewnątrzmaciczną plus 1 metodę barierową lub (b) 2 metody barierowe. Skutecznymi metodami barierowymi są prezerwatywy dla mężczyzn lub kobiet, diafragmy i środki plemnikobójcze (kremy lub żele zawierające substancję chemiczną zabijającą plemniki). Interakcje cytochromu P450 mogą wpływać na doustne, wszczepialne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne i nie są uważane za skuteczne w tym badaniu.
3. Pacjenci z objawowymi przerzutami do OUN. Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu, którzy pozostawali stabilni przez co najmniej 3 miesiące bez sterydów, są dopuszczeni. Osoby z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi lub przerzutami do mózgu w wywiadzie muszą mieć wykonane tomografię komputerową lub rezonans magnetyczny mózgu w ciągu 1 miesiąca przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem. Pacjenci z uciskiem na rdzeń kręgowy lub korzenie nerwowe, którzy zakończyli leczenie co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii według protokołu i są stabilni bez leczenia sterydami przez co najmniej tydzień przed rozpoczęciem terapii według protokołu, są dopuszczeni. Osoby z przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych nie są dozwolone.

4. Każda z następujących nieprawidłowości hematologicznych:

   • Hemoglobina < 9,0 g/dl
   • ANC < 1500 na mm3
   • Liczba płytek krwi < 100 000 na mm3

5. Jakiekolwiek z poniższych nieprawidłowości biochemicznych surowicy:

   • Bilirubina całkowita > 1,5 × ULN (> 2,5 mg/dl u pacjentów z zespołem Gilberta)
   • AST lub ALT > 2,5 × GGN (lub > 5 × GGN u osób z przerzutami do wątroby)
   • GGT > 2,5 x GGN (lub > 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby)
   • Fosfataza alkaliczna > 2,5 × GGN (lub > 5 × GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby lub kości)
   • Albumina w surowicy < 3,0 g/dl
   • Kreatynina w surowicy > 1,5 × GGN
   • Białkomocz > 2,5 g/24 godziny lub 3+ z testem paskowym moczu
   • Wszelkie inne nieprawidłowości laboratoryjne stopnia ≥ 3 na początku badania (inne niż wymienione powyżej)

6. Poważna choroba układu krążenia, w tym:

   • Klinicznie objawowa niewydolność serca. Pacjenci z niewydolnością serca w wywiadzie muszą mieć wykonane badanie ECHO lub MUGA w celu udokumentowania frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) > 45% przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem
   • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze: ciśnienie krwi >140/90 mm Hg przy więcej niż 2 lekach przeciwnadciśnieniowych, w dwóch kolejnych pomiarach uzyskanych w odstępie co najmniej 24 godzin. Osoby z nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie muszą przyjmować stałe dawki leków przeciwnadciśnieniowych przez ≥ 2 tygodnie przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem.
   • Zawał mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia według protokołu
7. Neuropatia wyjściowa > stopień 1
8. Pacjenci z opóźnionym gojeniem się ran, owrzodzeń i/lub złamań kości
9. Poważne/czynne zakażenie lub zakażenie wymagające pozajelitowego podawania antybiotyków
10. Niewystarczająca rekonwalescencja po jakimkolwiek wcześniejszym zabiegu chirurgicznym; poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem protokołu leczenia.
11. Niezdolność do przestrzegania wymagań protokołu
12. Trwające krwioplucie lub klinicznie istotne krwawienie w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem
13. Udar naczyniowo-mózgowy w ciągu 12 miesięcy do rozpoczęcia terapii według protokołu lub choroba naczyń obwodowych z chromaniem podczas chodzenia poniżej 1 bloku.
14. Zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia według protokołu
15. Osoby z „obecnie aktywnym” drugim pierwotnym nowotworem złośliwym innym niż nieczerniakowe raki skóry. Nie uważa się, że pacjentów ma „aktualnie aktywny” nowotwór złośliwy, jeśli ukończyli terapię przeciwnowotworową i nie chorowali przez > 2 lata.
16. Znana współistniejąca choroba genetyczna lub nabyta immunosupresja, taka jak HIV

17. Leczenie ogólnoustrojową terapią hormonalną w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem lub w trakcie terapii protokołowej, z wyjątkiem:

    • Terapia hormonalna w celu pobudzenia apetytu lub antykoncepcji
    • Preparaty sterydowe do nosa, oczu, inhalacji i miejscowo
    • Doustna terapia zastępcza w niewydolności kory nadnerczy
    • Niska dawka podtrzymująca steroidoterapii (odpowiednik prednizonu 10 mg/dobę) w innych schorzeniach
    • Hormonalna terapia zastępcza
18. Preparaty/suplementy ziołowe (z wyjątkiem codziennego suplementu multiwitaminowego/mineralnego niezawierającego składników ziołowych) lub inhibitory CYP3A4 w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem lub w trakcie terapii protokołem.
19. Pełna dawka doustnego antykoagulacji z warfaryną, acenokumarolem, fenprokumonem lub podobnymi lekami. W przypadku wcześniejszego otrzymywania tego typu leków przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem wymagane będzie co najmniej 1-tygodniowe wymywanie i udokumentowane INR < 1,5 x ULN. Dozwolona jest pełna dawka przeciwzakrzepowa heparyny drobnocząsteczkowej lub heparyny niefrakcjonowanej podawanej podskórnie.