1b/2a fázisú, nyílt, többközpontú vizsgálat a tivozanibről (AV-951) paklitaxellel kombinálva előrehaladott vagy áttétes emlőrákos alanyokon

Bevételi kritériumok:

1. ≥ 18 éves nők
2. Szövettanilag vagy citológiailag dokumentált invazív emlőrák
3. Dokumentált progresszív betegség (1b fázisú vizsgálat) VAGY dokumentált metasztatikus betegség (2a fázisú vizsgálat)

4. Előzetes kezelés:

   • 1b fázisú vizsgálat: Legfeljebb 4 korábbi kemoterápiás kezelés, csak 1 korábbi taxán alapú kezelés metasztatikus betegség esetén. A korábbi hormonális vagy biológiai kezelések száma nincs korlátozva.
   • Phaes 2a vizsgálat: Nincs előzetes kemoterápia vagy biológiai terápia áttétes emlőrák esetén. A korábbi hormonkezelések száma nincs korlátozva.
   • A korábbi adjuváns kemoterápia vagy biológiai terápia nem számít bele a korábbi kezelések számába, kivéve, ha a kiújulás az adjuváns terápia utolsó adagját követő 12 hónapon belül történik, ebben az esetben ez 1 korábbi kezelésnek számít; taxánnal végzett adjuváns kezelés megengedett.
5. Mérhető vagy értékelhető betegség RECIST-kritériumok szerint (1b. fázisú vizsgálat) (lásd az A. függeléket). A 2a fázisú vizsgálatba bevonandó alanyoknak a RECIST szerint mérhető betegséggel kell rendelkezniük.
6. Nincsenek korábbi VEGF-TKI gyógyszerek, mint például a szunitinib, szorafenib, AZ2171, AG013736, GW786034, ZD6474 AMG706, PTK/ZK és más hasonló szerek.
7. Nem kapott bevacizumab-kezelést a protokollterápia megkezdése előtti 4 héten belül, nem kapott előzetes kezelést más VEGF-kötő antitestekkel vagy VEGF-csapdával.

8. A protokollterápia megkezdése előtt 3 héten belül nem végeztek kezelést a következő szerekkel:

   • Kemoterápia (legalább 6 hét nitrozoureák, mitomicin C és liposzómás doxorubicin esetén)
   • Egyéb jelátvitel-gátlók és monoklonális antitestek
   • Immunterápia vagy biológiai válaszmódosítók
   • Bármilyen kísérleti terápia
9. A protokollterápia megkezdése előtt 2 héten belül (ha a csontvelő < 25%-át érinti) vagy 4 hétig (ha a csontvelő ≥ 25%-át érinti) nem végeztek sugárterápiás kezelést.
10. Minden toxicitás feloldása
11. Az ECOG teljesítmény állapota ≤ 2 és a várható élettartam ≥ 3 hónap.
12. Aláírt és keltezett írásos tájékozott hozzájárulás

Kizárási kritériumok:

1. Ismert túlérzékenység a paklitaxellel vagy a paclitaxel készítmény bármely más összetevőjével szemben
2. Terhes vagy szoptató nők; minden termékeny alanynak hatékony fogamzásgátlást (barrier módszert) kell alkalmaznia a vizsgálat alatt és azt követően 3 hónapig. Minden alanynak (beleértve partnerét is) bele kell egyeznie egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer használatába. A hatékony fogamzásgátlás magában foglalja (a) IUD plus 1 barrier módszert vagy (b) 2 barrier módszert. A hatékony védőmódszerek a férfi vagy női óvszerek, a membránok és a spermicidek (krémek vagy gélek, amelyek a spermiumok elpusztítására szolgáló vegyszert tartalmaznak). Az orális, beültethető vagy injekciós fogamzásgátlókat befolyásolhatják a citokróm P450 kölcsönhatások, és ebben a vizsgálatban nem tekinthetők hatékonynak.
3. Tünetekkel járó központi idegrendszeri metasztázisokkal rendelkező alanyok. A kezelt agyi áttétek legalább 3 hónapig stabilak maradtak szteroidok alkalmazása nélkül. Azoknál az alanyoknál, akiknél agyi metasztázisok jelei vagy tünetei vannak, vagy az anamnézisben előfordult agyi áttét, CT- vagy MRI-vizsgálatot kell végezni az agyról a protokollterápia megkezdése előtt 1 hónapon belül. Azok a gerincvelő- vagy ideggyök-kompresszióban szenvedő alanyok, akik legalább 4 héttel a protokollterápia megkezdése előtt befejezték a kezelést, és a protokollterápia megkezdése előtt legalább egy hétig szteroid kezelés nélkül stabilak, engedélyezettek. Leptomeningealis metasztázisokkal rendelkező alanyok nem engedélyezettek.

4. Az alábbi hematológiai rendellenességek bármelyike:

   • Hemoglobin < 9,0 g/dl
   • ANC < 1500/mm3
   • Thrombocytaszám < 100 000/mm3

5. A következő szérumkémiai rendellenességek bármelyike:

   • Összes bilirubin > 1,5 × ULN (>2,5 mg/dl Gilbert-szindrómás betegeknél)
   • AST vagy ALT > 2,5 × ULN (vagy > 5 × ULN májmetasztázisos alanyoknál)
   • GGT > 2,5 × ULN (vagy > 5 × ULN májmetasztázisos alanyoknál)
   • Alkáli foszfatáz > 2,5 × ULN (vagy > 5 × ULN máj- vagy csontmetasztázisos alanyoknál)
   • Szérum albumin < 3,0 g/dl
   • Szérum kreatinin > 1,5 × ULN
   • Proteinuria > 2,5 g/24 óra vagy 3+ vizeletmérő pálcával
   • Bármilyen egyéb ≥ 3. fokozatú laboratóriumi eltérés a kiinduláskor (a fent felsoroltakon kívül)

6. Jelentős szív- és érrendszeri betegségek, beleértve:

   • Klinikai tünetekkel járó szívelégtelenség. Azon betegeknél, akiknek anamnézisében szívelégtelenség szerepel, ECHO- vagy MUGA-vizsgálatot kell végezni, hogy dokumentálják a bal kamrai ejekciós frakciót (LVEF) > 45% a protokollterápia megkezdése előtt
   • Nem kontrollált magas vérnyomás: Vérnyomás >140/90 Hgmm több mint 2 vérnyomáscsökkentő gyógyszer mellett, két egymást követő mérés során, legalább 24 órás különbséggel. Azoknak az alanyoknak, akiknek anamnézisében magas vérnyomás szerepel, stabil dózisú vérnyomáscsökkentő gyógyszert kell kapniuk legalább 2 hétig a protokollterápia megkezdése előtt.
   • Szívinfarktus a protokollterápia megkezdése előtt 3 hónapon belül
7. Kiindulási neuropátia > 1. fokozat
8. Olyan személyek, akiknél a sebek, fekélyek és/vagy csonttörések késve gyógyulnak
9. Súlyos/aktív fertőzés vagy fertőzés, amely parenterális antibiotikumot igényel
10. Nem megfelelő felépülés bármely korábbi sebészeti beavatkozás után; jelentős műtéti beavatkozás a protokollterápia megkezdése előtt 6 héten belül.
11. Képtelenség megfelelni a protokollkövetelményeknek
12. Folyamatos hemoptysis vagy klinikailag jelentős vérzés az anamnézisben a protokoll terápia megkezdése előtt 6 hónapon belül
13. Cerebrovaszkuláris baleset a protokollterápia megkezdése előtt 12 hónapon belül, vagy perifériás érbetegség 1 blokknál rövidebb járás közbeni claudikacióval.
14. Mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia a protokollterápia megkezdése előtt 6 hónapon belül
15. Olyan alanyok, akiknek „jelenleg aktív” második elsődleges rosszindulatú daganata van, amely nem nem melanómás bőrrák. Az alanyok nem minősülnek „jelenleg aktív” rosszindulatú daganatnak, ha befejezték a rákellenes kezelést, és több mint 2 éve betegségmentesek.
16. Ismert egyidejű genetikai vagy szerzett immunszuppressziós betegség, például HIV

17. Szisztémás hormonterápia a protokollterápia megkezdése előtt 3 héten belül vagy alatt, kivéve:

    • Hormonális terápia étvágygerjesztésre vagy fogamzásgátlásra
    • Orr-, szemészeti, inhalációs és helyi szteroid készítmények
    • Orális helyettesítő terápia mellékvese-elégtelenség kezelésére
    • Alacsony dózisú fenntartó szteroidterápia (10 mg/nap prednizonnal egyenértékű) egyéb betegségek esetén
    • Hormonpótló terápia
18. Növényi készítmények/kiegészítők (kivéve a napi multivitamin/ásványianyag-kiegészítőket, amelyek nem tartalmaznak növényi összetevőket) vagy CYP3A4-gátlók a protokollterápia megkezdése előtt 2 héten belül vagy alatt.
19. Teljes dózisú orális véralvadásgátló warfarinnal, acenokumarollal, fenprokumonnal vagy hasonló szerekkel. Ha korábban kapott ilyen típusú szereket, a protokoll terápia megkezdése előtt legalább 1 hetes kiürülésre és dokumentált INR < 1,5 x ULN értékre lesz szükség. A teljes dózisú véralvadásgátló kis molekulatömegű heparinnal vagy szubkután beadott nem frakcionált heparinnal megengedett.