Verlaagde dosis ongefractioneerde heparine bij patiënten die PCI ondergaan (ISAR-REACT-3A)

Percutane coronaire interventies, meestal met implantatie van bare-metal of medicijnafgevende stents, worden vaak gebruikt om patiënten met coronaire hartziekte te behandelen. Verschillende periprocedurele aanvullende antitrombotische therapieën zijn onderzocht en worden gebruikt. Ongefractioneerde heparine (UFH) is al meer dan 25 jaar de standaard aanvullende antitrombinetherapie tijdens PCI. Gecombineerde plaatjesaggregatieremmende behandeling bestaande uit aspirine en een thiënopyridine heeft vroege ischemische gebeurtenissen na coronaire stenting aanzienlijk verminderd (1). Thienopyridines werken door de onomkeerbare remming van de adenosinedifosfaat (ADP) P2Y12-receptor van de bloedplaatjes. In vergelijking met ticlopidine heeft clopidogrel het voordeel van een gunstiger bijwerkingenprofiel (2) en snellere werking.(3,4) Voorbehandeling met een oplaaddosis van 300 mg clopidogrel verbeterde de resultaten (5-7) en wordt volgens de huidige richtlijnen aanbevolen voor patiënten die een PCI ondergaan. (8) Meer recentelijk hebben onderzoeken aangetoond dat de grotere oplaaddosis van 600 mg een snellere en krachtigere remming van de bloedplaatjesaggregatie tot gevolg heeft dan 300 mg.(9-11) De resultaten van verschillende gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken suggereren dat voorbehandeling met 600 mg clopidogrel de noodzaak van IIb/IIIa-remmers zou kunnen wegnemen bij een breed spectrum van patiënten die een PCI ondergaan (12-14), hoewel geen formele directe vergelijking van verschillende doses clopidogrel voldoende door onderzoeken is beoordeeld aangedreven voor klinische eindpunten. De Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen-Rapid Early Action for Coronary Treatment (ISAR-REACT)-studie toonde aan dat na voorbehandeling met 600 mg clopidogrel gedurende ten minste 2 uur vóór de interventie, aanvullend gebruik van abciximab niet gepaard ging met enig klinisch meetbaar voordeel bij patiënten met een lage bloeddruk. patiënten met een gemiddeld risico die een PCI ondergingen.(12) Zelfs in situaties met een hoger risico, zoals de grootte van kleine bloedvaten (14) en de aanwezigheid van diabetes (13), werd aanvullend gebruik van abciximab niet geassocieerd met een meetbaar klinisch voordeel bij patiënten die voorbehandeld waren met 600 mg clopidogrel. Een belangrijke uitzondering is de groep patiënten met non-ST-segment elevatie ACS. In de ISAR-REACT-2-studie waarin deze categorie patiënten werd opgenomen, hadden degenen met een verhoogd troponinegehalte baat bij abciximab, zelfs na voorbehandeling met 600 mg clopidogrel.(15) In de onlangs voltooide ISAR-REACT-3-studie werd niet-gefractioneerde heparine vergeleken met de directe trombineremmer bivalirudine bij biomarker-negatieve patiënten met stabiele en onstabiele angina pectoris die hedendaagse PCI ondergingen. Bivalirudine bood geen "netto klinisch voordeel" - verlaagde het viervoudige eindpunt niet - na 30 dagen in vergelijking met ongefractioneerde heparine. Er was echter een significante vermindering van bloedingen met bivalirudine (16) Het heparinedoseringsschema dat wordt gebruikt in ISAR-REACT-3 wijkt af van de huidige Amerikaanse praktijk in die zin dat de meerderheid van de patiënten een bolusdosis van 140 E/kg kreeg zonder follow-up ACT meting en geen extra doses heparine. Hoewel heparine al tientallen jaren de standaard antitrombinetherapie is in de interventionele cardiologie, is de optimale dosis nog steeds niet bekend. De laatste jaren is er een trend waar te nemen naar het gebruik van lagere doseringen heparine. In de meeste interventionele onderzoeken in de Verenigde Staten is het nu de gangbare praktijk om een ​​bolus van niet meer dan 100 E/kg te gebruiken. (8) Veel interventionisten zijn van mening dat een dosis lager dan 140 E/kg gepaard gaat met een beter klinisch resultaat. Er zijn echter geen onderzoeken uitgevoerd om de meest geschikte dosis heparine te bepalen. Aangezien bewezen is dat voorbehandeling met clopidogrel ischemische gebeurtenissen vermindert, is het mogelijk dat een dosis heparine van 140 E/kg te hoog is. Een lagere dosis zou net zo effectief kunnen blijken te zijn bij het voorkomen van ischemische eindpunten en tegelijkertijd het risico op bloedingen verminderen als patiënten voor de ingreep waren voorbehandeld met 600 mg clopidogrel. Daarom is het doel van deze studie om te evalueren of een verlaging van de dosis heparine van 140 naar 100 E/kg geassocieerd is met een beter netto klinisch resultaat bij patiënten die PCI ondergaan na voorbehandeling met 600 mg clopidogrel. De te testen hypothese is of een verlaagde dosis van 100 E/kg heparine superieur is aan de hogere dosis van 140 E/kg gebruikt in de ISAR-REACT-3-studie (historische controle) met betrekking tot de gecombineerde incidentie van overlijden, myocardinfarct, urgent doelwit vaatrevascularisatie binnen 30 dagen en in het ziekenhuis grote bloedingen. De ISAR-REACT-3a-studie zal een patiëntenpopulatie inschrijven met een vergelijkbaar risicoprofiel als dat van patiënten die zijn opgenomen in ISAR-REACT-3. Biomarker-negatieve patiënten met stabiele of onstabiele angina pectoris die PCI ondergaan, krijgen een verlaagde dosis heparine bolus van 100 E/kg. De resultaten zullen worden vergeleken met de ISAR-REACT-3 trial (historische controle). Primaire vergelijking zal zijn met de heparine-arm van ISAR-REACT-3 met betrekking tot het primaire eindpunt ("Netto klinisch voordeel", de gecombineerde incidentie van overlijden, myocardinfarct, dringende revascularisatie van het doelvat binnen 30 dagen en ernstige bloedingen in het ziekenhuis). Een secundair aspect zal de vergelijking zijn met de historische bivalirudinegroep van de ISAR-REACT-3-studie.