Zmniejszona dawka heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów poddawanych PCI (ISAR-REACT-3A)

Przezskórne interwencje wieńcowe, najczęściej z implantacją gołego metalu lub stentów uwalniających lek, są powszechnie stosowane w leczeniu pacjentów z chorobą wieńcową. Zbadano i stosuje się różne okołozabiegowe wspomagające terapie przeciwzakrzepowe. Heparyna niefrakcjonowana (UFH) jest standardową, wspomagającą terapią antytrombinową podczas PCI od ponad 25 lat. Skojarzone leczenie przeciwpłytkowe składające się z aspiryny i tienopirydyny znacznie zmniejszyło wczesne incydenty niedokrwienne po stentowaniu naczyń wieńcowych (1). Tienopirydyny działają poprzez nieodwracalne hamowanie płytkowego receptora P2Y12 difosforanu adenozyny (ADP). W porównaniu z tiklopidyną klopidogrel ma tę zaletę, że ma korzystniejszy profil działań niepożądanych (2) i szybszy początek działania (3,4). Wstępne leczenie dawką nasycającą 300 mg klopidogrelu poprawiło wyniki (5-7) i jest zalecane przez aktualne wytyczne dla pacjentów poddawanych PCI. (8) Niedawno przeprowadzone badania wykazały, że większa dawka nasycająca 600 mg osiąga szybsze i silniejsze hamowanie agregacji płytek krwi niż dawka 300 mg do.(9-11) Wyniki kilku randomizowanych badań kontrolowanych sugerują, że wstępne leczenie klopidogrelem w dawce 600 mg może uniknąć konieczności stosowania inhibitorów IIb/IIIa u szerokiego spektrum pacjentów poddawanych PCI (12-14), chociaż żadne formalne bezpośrednie porównanie różnych dawek klopidogrelu nie zostało wystarczająco ocenione w badaniach zasilany dla klinicznych punktów końcowych. W badaniu Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen-Rapid Early Action for Coronary Treatment (ISAR-REACT) wykazano, że po wstępnym leczeniu klopidogrelem w dawce 600 mg przez co najmniej 2 godziny przed interwencją dodatkowe zastosowanie abciximabu nie wiązało się z żadną klinicznie mierzalną korzyścią wśród osób z niskim u pacjentów z grupy średniego ryzyka, którzy przeszli PCI.(12) Nawet w warunkach podwyższonego ryzyka, takich jak małe naczynia krwionośne (14) i obecność cukrzycy (13), dodatkowe zastosowanie abciksimabu nie wiązało się z wymierną korzyścią kliniczną u pacjentów leczonych wcześniej klopidogrelem w dawce 600 mg. Ważnym wyjątkiem jest grupa chorych z OZW bez uniesienia odcinka ST. W badaniu ISAR-REACT-2, do którego włączono pacjentów z tej kategorii, pacjenci z podwyższonym poziomem troponiny odnieśli korzyść z abciksimabu nawet po wstępnym leczeniu klopidogrelem w dawce 600 mg.(15) Niedawno zakończone badanie ISAR-REACT-3 porównywało heparynę niefrakcjonowaną z bezpośrednim inhibitorem trombiny, biwalirudyną, u pacjentów z ujemnym wynikiem biomarkerów ze stabilną i niestabilną dusznicą bolesną poddawanych współcześnie PCI. Biwalirudyna nie przyniosła „korzyści klinicznej netto” – nie zmniejszyła poczwórnego punktu końcowego – po 30 dniach w porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną. Jednak biwalirudyna znacząco zmniejszyła częstość krwawień (16). Schemat dawkowania heparyny zastosowany w badaniu ISAR-REACT-3 odbiega od obecnej praktyki w Stanach Zjednoczonych, ponieważ większość pacjentów otrzymywała dawkę bolusową 140 j./kg bez kontynuacji ACT pomiar i brak dodatkowych dawek heparyny. Chociaż heparyna od dziesięcioleci jest standardową terapią antytrombinową w kardiologii interwencyjnej, jej optymalna dawka nadal nie jest znana. W ostatnich latach pojawiła się tendencja do stosowania mniejszych dawek heparyny. W większości badań interwencyjnych w Stanach Zjednoczonych obecnie powszechną praktyką jest podawanie bolusa nie większego niż 100 j./kg. (8) Wielu interwencjonistów uważa, że ​​dawka niższa niż 140 U/kg wiąże się z lepszym wynikiem klinicznym. Nie przeprowadzono jednak badań w celu określenia najbardziej odpowiedniej dawki heparyny. Ponieważ udowodniono, że wstępne leczenie klopidogrelem zmniejsza częstość incydentów niedokrwiennych, dawka heparyny wynosząca 140 j./kg może być prawdopodobnie zbyt wysoka. Mniejsza dawka może okazać się równie skuteczna w zapobieganiu niedokrwiennym punktom końcowym przy jednoczesnym zmniejszeniu ryzyka krwawienia, jeśli pacjenci otrzymali wstępne leczenie klopidogrelem w dawce 600 mg przed interwencją. Dlatego celem tego badania jest ocena, czy zmniejszenie dawki heparyny ze 140 do 100 j./kg wiąże się z lepszym wynikiem klinicznym netto u pacjentów poddawanych PCI po uprzednim leczeniu klopidogrelem w dawce 600 mg. Hipoteza, którą należy sprawdzić, dotyczy tego, czy zmniejszona dawka heparyny 100 j./kg jest lepsza od wyższej dawki 140 j./kg zastosowanej w badaniu ISAR-REACT-3 (kontrola historyczna) w odniesieniu do łącznej częstości występowania zgonów, zawałów mięśnia sercowego, pilnych rewaskularyzacji naczynia w ciągu 30 dni oraz w przypadku poważnego krwawienia szpitalnego. Do badania ISAR-REACT-3a zostanie włączona populacja pacjentów o profilu ryzyka podobnym do pacjentów objętych badaniem ISAR-REACT-3. Pacjenci z ujemnym wynikiem oznaczenia biomarkerów ze stabilną lub niestabilną dusznicą bolesną poddawani PCI otrzymają zmniejszoną dawkę heparyny w bolusie wynoszącą 100 j./kg. Wyniki zostaną porównane z badaniem ISAR-REACT-3 (kontrola historyczna). Podstawowe porównanie zostanie przeprowadzone z ramieniem heparyny badania ISAR-REACT-3 w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego („Korzyść kliniczna netto”, łączna częstość zgonów, zawał mięśnia sercowego, pilna rewaskularyzacja docelowego naczynia w ciągu 30 dni i poważne krwawienie w szpitalu). Drugorzędnym aspektem będzie porównanie z historyczną grupą biwalirudyny w badaniu ISAR-REACT-3.