Reduzierte Dosis von unfraktioniertem Heparin bei Patienten, die sich einer PCI unterziehen (ISAR-REACT-3A)

Perkutane Koronarinterventionen, meist mit Implantation von blanken Metall- oder medikamentenfreisetzenden Stents, werden häufig zur Behandlung von Patienten mit koronarer Herzkrankheit eingesetzt. Verschiedene periprozedurale antithrombotische Zusatztherapien wurden untersucht und werden eingesetzt. Unfraktioniertes Heparin (UFH) ist seit mehr als 25 Jahren die Standard-Antithrombin-Zusatztherapie bei PCI. Eine kombinierte Thrombozytenaggregationshemmung bestehend aus Aspirin und einem Thienopyridin hat frühe ischämische Ereignisse nach Koronarstenting deutlich reduziert (1). Thienopyridine wirken durch irreversible Hemmung des Thrombozyten-Adenosindiphosphat (ADP)-P2Y12-Rezeptors. Im Vergleich zu Ticlopidin hat Clopidogrel den Vorteil eines günstigeren Nebenwirkungsprofils (2) und eines schnelleren Wirkungseintritts.(3,4) Eine Vorbehandlung mit einer Initialdosis von 300 mg Clopidogrel verbesserte die Ergebnisse (5–7) und wird in den aktuellen Leitlinien für Patienten empfohlen, die sich einer PCI unterziehen. (8) Kürzlich durchgeführte Studien haben gezeigt, dass die höhere Aufsättigungsdosis von 600 mg eine schnellere und wirksamere Hemmung der Blutplättchenaggregation bewirkt als 300 mg.(9-11) Die Ergebnisse mehrerer randomisierter kontrollierter Studien deuten darauf hin, dass eine Vorbehandlung mit 600 mg Clopidogrel die Notwendigkeit von IIb/IIIa-Inhibitoren bei einem breiten Spektrum von Patienten, die sich einer PCI unterziehen (12–14), überflüssig machen könnte, obwohl in Studien kein formaler direkter Vergleich verschiedener Clopidogrel-Dosen ausreichend beurteilt wurde für klinische Endpunkte geeignet. Die Studie „Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen-Rapid Early Action for Coronary Treatment“ (ISAR-REACT) zeigte, dass nach einer Vorbehandlung mit 600 mg Clopidogrel für mindestens 2 Stunden vor dem Eingriff die zusätzliche Anwendung von Abciximab bei Patienten mit niedriger Koronarerkrankung mit keinem klinisch messbaren Nutzen verbunden war. Patienten mit mittlerem bis mittlerem Risiko, die sich einer PCI unterzogen haben.(12) Selbst in Situationen mit höherem Risiko, wie z. B. einer kleinen Gefäßgröße (14) und dem Vorliegen von Diabetes (13), war die zusätzliche Anwendung von Abciximab bei Patienten, die mit 600 mg Clopidogrel vorbehandelt wurden, nicht mit einem messbaren klinischen Nutzen verbunden. Eine wichtige Ausnahme bildet die Gruppe der Patienten mit Nicht-ST-Strecken-Hebungs-ACS. In der ISAR-REACT-2-Studie, die diese Kategorie von Patienten umfasste, profitierten diejenigen mit einem erhöhten Troponinspiegel von Abciximab, selbst nach einer Vorbehandlung mit 600 mg Clopidogrel.(15) In der kürzlich abgeschlossenen ISAR-REACT-3-Studie wurde unfraktioniertes Heparin mit dem direkten Thrombininhibitor Bivalirudin bei Biomarker-negativen Patienten mit stabiler und instabiler Angina pectoris verglichen, die sich einer modernen PCI unterzogen. Bivalirudin erbrachte nach 30 Tagen im Vergleich zu unfraktioniertem Heparin keinen „netto klinischen Nutzen“ – es reduzierte den vierfachen Endpunkt nicht. Unter Bivalirudin kam es jedoch zu einer signifikanten Verringerung der Blutungen (16). Das in ISAR-REACT-3 verwendete Heparin-Dosierungsschema weicht insofern von der aktuellen US-Praxis ab, als die Mehrheit der Patienten eine Bolusdosis von 140 U/kg ohne Folge-ACT erhielt Messung und keine zusätzlichen Heparindosen. Obwohl Heparin seit Jahrzehnten die Standard-Antithrombintherapie in der interventionellen Kardiologie ist, ist seine optimale Dosierung noch immer nicht bekannt. In den letzten Jahren gab es einen Trend zur Verwendung niedrigerer Heparindosen. In den meisten Interventionsstudien in den Vereinigten Staaten ist es mittlerweile üblich, einen Bolus von nicht mehr als 100 U/kg zu verwenden. (8) Viele Interventionisten glauben, dass eine Dosis von weniger als 140 U/kg mit einem besseren klinischen Ergebnis verbunden ist. Es wurden jedoch keine Studien durchgeführt, um die am besten geeignete Heparin-Dosis zu ermitteln. Da eine Vorbehandlung mit Clopidogrel nachweislich ischämische Ereignisse reduziert, könnte eine Heparin-Dosis von 140 U/kg möglicherweise zu hoch sein. Eine niedrigere Dosis könnte sich bei der Verhinderung ischämischer Endpunkte als genauso wirksam erweisen und gleichzeitig das Blutungsrisiko verringern, wenn die Patienten vor dem Eingriff mit 600 mg Clopidogrel vorbehandelt wurden. Ziel dieser Studie ist es daher zu bewerten, ob eine Reduzierung der Heparin-Dosis von 140 auf 100 U/kg mit einem besseren klinischen Nettoergebnis bei Patienten verbunden ist, die sich einer PCI nach Vorbehandlung mit 600 mg Clopidogrel unterziehen. Die zu prüfende Hypothese besteht darin, ob eine reduzierte Dosis von 100 U/kg Heparin der höheren Dosis von 140 U/kg, die in der ISAR-REACT-3-Studie (historische Kontrolle) verwendet wurde, hinsichtlich der kombinierten Inzidenz von Tod, Myokardinfarkt und dringendem Ziel überlegen ist Gefäßrevaskularisation innerhalb von 30 Tagen und im Krankenhaus schwere Blutungen. In die ISAR-REACT-3a-Studie wird eine Patientenpopulation mit einem ähnlichen Risikoprofil wie die in ISAR-REACT-3 einbezogenen Patienten aufgenommen. Biomarker-negative Patienten mit stabiler oder instabiler Angina pectoris, die sich einer PCI unterziehen, erhalten einen Heparinbolus mit reduzierter Dosis von 100 U/kg. Die Ergebnisse werden mit der ISAR-REACT-3-Studie (historische Kontrolle) verglichen. Der primäre Vergleich erfolgt mit dem Heparin-Arm von ISAR-REACT-3 hinsichtlich des primären Endpunkts („klinischer Nettonutzen“, die kombinierte Inzidenz von Tod, Myokardinfarkt, dringender Revaskularisierung des Zielgefäßes innerhalb von 30 Tagen und schwerer Blutung im Krankenhaus). Ein sekundärer Aspekt wird der Vergleich mit der historischen Bivalirudin-Gruppe der ISAR-REACT-3-Studie sein.