Een onderzoek naar de effecten van een nieuw ovarieel stimulatieregime op de tarieven van embryo-aneuploïdie bij in-vitrofertilisatie (IVF)

Achtergrond:

Door het aantal in de baarmoeder teruggeplaatste embryo's te beperken tot slechts één embryo, kan het risico op een meerlingzwangerschap worden verkleind. Om de effectiviteit van de terugplaatsing van een enkel embryo te verbeteren, is het van vitaal belang om het embryo te selecteren met het grootste potentieel om zich tot een gezond kind te ontwikkelen. Hoewel embryo's die volgens gestandaardiseerde morfologische beoordeling als hoge kwaliteit worden beoordeeld, worden geassocieerd met hogere implantatie- en zwangerschapspercentages, is het nog steeds niet mogelijk om met zekerheid te voorspellen welk embryo zich zal implanteren en het grootste potentieel heeft om zich te ontwikkelen tot een gezond kind. Een toenemend aantal bewijzen geeft aan dat de incidentie van chromosomale afwijkingen in embryo's extreem hoog is en dat een goede embryomorfologie een abnormale chromosomale constitutie niet noodzakelijkerwijs uitsluit. Aangezien aneuploïdie wordt beschouwd als de belangrijkste oorzaak van embryonale verspilling en verlies, kan dit fenomeen in de eerste plaats verantwoordelijk zijn voor de relatief lage zwangerschapspercentages die na IVF worden gerapporteerd.

De introductie van fluorescerende in-situ hybridisatie (FISH) technieken voor pre-implantatie genetische diagnose heeft screening van embryo's op chromosomale aneuploïdieën mogelijk gemaakt voordat ze worden teruggeplaatst. Pre-implantatie genetische screening (PGS) zou met name interessant zijn voor paren waarvan wordt gedacht dat ze een hoger risico hebben op het ontwikkelen van chromosomaal afwijkende embryo's, met als doel hun kansen op een doorgaande zwangerschap na IVF te vergroten. PGS wordt klinisch toegepast in tal van IVF-laboratoria over de hele wereld en er zijn hoge percentages chromosomale afwijkingen gemeld bij embryo's die via IVF zijn verkregen. Een recente meta-analyse heeft echter aangetoond dat PGS nog geen significante invloed heeft op de IVF-uitkomsten. Dit kan gedeeltelijk worden verklaard door het feit dat de meeste aneuploïdieën die in dit stadium worden waargenomen, hun oorsprong vinden tijdens de eerste mitotische delingen van vroege pre-implantatie-ontwikkeling, resulterend in chromosomaal mozaïek-embryo's. Als een chromosomaal mozaïek-embryo wordt gebiopteerd, is deze cel mogelijk niet representatief voor het resterende embryo.

De onderzoekersgroep voltooide onlangs de eerste prospectief ontworpen, gerandomiseerde studie, waarbij de aneuploïdiepercentages van embryo's werden vergeleken na twee ovariële hyperstimulatieregimes in een groep van 111 IVF-patiënten. Mildere stimulatie ging gepaard met een vermindering van het aantal gewonnen eicellen en het aantal gegenereerde embryo's. Het aandeel chromosomaal normale embryo's was echter significant toegenomen. Deze resultaten toonden voor het eerst een directe correlatie tussen het ovariële stimulatieprotocol en de incidentie van chromosoomafwijkingen in het embryo. De observatie dat milde stimulatie bij sommige patiënten nog steeds resulteerde in een hoge oöcytopbrengst en een groter aantal abnormale embryo's, onderstreept de noodzaak van verdere ontwikkeling van minimale stimulatiebenaderingen.

Hoofddoel:

Om te bepalen of de toediening van hCG tijdens de late folliculaire fase, in plaats van door te gaan met een vaste dosis FSH, resulteert in een homogener cohort van groeiende follikels en de ontwikkeling van alleen de meest competente oöcyten, wat leidt tot lagere aneuploïdiepercentages in resulterende embryo's.

Studie ontwerp:

Prospectief gerandomiseerde, klinische studie bij 110 vrouwen die een IVF-behandeling ondergingen

Interventie:

Randomisatie naar een van de twee ovariële stimulatieprotocollen:

1. Conventioneel regime met een dagelijkse dosis van 225 IE recombinant FSH en GnRH-agonist lang protocol gelijktijdige behandeling
2. Mild ovarieel stimulatieregime waarbij gebruik wordt gemaakt van de endogene FSH-productie door de behandeling te starten op dag 5 van de menstruatiecyclus met 150 IE/d recFSH met GnRH-antagonist als gelijktijdige behandeling vanaf dag 6. Zodra twee follikels 12 mm bereiken, wordt de behandeling voortgezet met 200 IE/d rec hCG.

In beide armen zullen eicelpunctie, inseminatie en embryocultuur volgens standaardprocedures worden uitgevoerd. Op dag 3 wordt van alle geschikte embryo's een biopsie genomen en worden een of twee blastomeren verwijderd, afhankelijk van het aantal cellen in het embryo.

FISH-analyse zal worden uitgevoerd voor 10 chromosomen (1, 7, 13, 15, 16, 18, 21, 22, X en Y). Alleen chromosomaal normale embryo's worden teruggeplaatst en ingevroren. Embryo's gediagnosticeerd als aneuploïde of mozaïek zullen worden onderzocht op hun implantatie- en ontwikkelingspotentieel, door ze over te brengen naar een in vitro implantatiemodel. Na een langere kweekperiode wordt het implantatiegedrag beoordeeld en wordt het hele embryo opnieuw geanalyseerd om het aandeel chromosomaal afwijkende cellen te detecteren. Het implantatiegedrag zal worden gecorreleerd met het type afwijking en de betrokken chromosoom(en).

Primaire uitkomstparameters:

Ovariële respons, zoals beoordeeld aan de hand van het aantal verkregen oöcyten en het aandeel chromosomaal abnormale embryo's per patiënt.

Secundaire uitkomstparameters:

Aantal gewonnen oöcyten, bevruchtingspercentages en aandeel morfologisch hoogwaardige embryo's op dag 3.

Serum oestradiol-, LH-, progesteron-, androgeen- en hCG-waarden op cyclusdag 3 en dag van hCG.