Un estudio de los efectos de un nuevo régimen de estimulación ovárica sobre las tasas de aneuploidía embrionaria en la fertilización in vitro (FIV)

Fondo:

Al limitar el número de embriones transferidos al útero a un solo embrión, se puede reducir el riesgo de gestación múltiple. Para mejorar la eficacia de la transferencia de un solo embrión, la capacidad de seleccionar el embrión con el mayor potencial para convertirse en un niño sano es de vital importancia. Si bien los embriones clasificados como de alta calidad mediante una evaluación morfológica estandarizada están asociados con tasas más altas de implantación y embarazo, todavía no es posible predecir con certeza qué embrión se implantará y tiene el mayor potencial para convertirse en un niño sano. Cada vez hay más pruebas que indican que la incidencia de anomalías cromosómicas en los embriones es extremadamente alta y que una buena morfología embrionaria no excluye necesariamente una constitución cromosómica anormal. Dado que las aneuploidías se consideran la principal causa de pérdida y desperdicio embrionario, este fenómeno puede ser el principal responsable de las tasas de embarazo relativamente bajas reportadas después de la FIV.

La introducción de técnicas de hibridación fluorescente in situ (FISH) para el diagnóstico genético preimplantacional ha permitido la detección de aneuploidías cromosómicas en embriones antes de la transferencia. El cribado genético previo a la implantación (PGS, por sus siglas en inglés) sería de especial interés para las parejas que se cree que tienen un mayor riesgo de desarrollar embriones con anomalías cromosómicas, con el objetivo de mejorar sus posibilidades de continuar con el embarazo después de la FIV. El PGS se aplica clínicamente en numerosos laboratorios de FIV en todo el mundo, y se han informado altas tasas de anomalías cromosómicas en embriones derivados de FIV. Sin embargo, un metanálisis reciente ha demostrado que el PGS aún no ha tenido un impacto significativo en los resultados de la FIV. Esto puede explicarse en parte por el hecho de que la mayoría de las aneuploidías observadas en esta etapa se originan durante las primeras divisiones mitóticas del desarrollo temprano de preimplantación, lo que da como resultado embriones cromosómicamente mosaicos. Si se realiza una biopsia de un embrión en mosaico cromosómico, es posible que esta célula no sea representativa del embrión restante.

El grupo de investigadores completó recientemente el primer ensayo aleatorio diseñado prospectivamente, comparando las tasas de aneuploidía embrionaria después de dos regímenes de hiperestimulación ovárica en un grupo de 111 pacientes de FIV. Una estimulación más suave se asoció con una reducción en el número de ovocitos recuperados y de embriones generados. Sin embargo, la proporción de embriones cromosómicamente normales aumentó significativamente. Estos resultados mostraron por primera vez una correlación directa entre el protocolo de estimulación ovárica y la incidencia de anomalías cromosómicas en el embrión. La observación de que la estimulación leve en algunas pacientes aún resultó en un alto rendimiento de ovocitos y proporciones más altas de embriones anormales, subraya la necesidad de un mayor desarrollo de enfoques de estimulación mínima.

Objetivo primario:

Determinar si la administración de hCG durante la fase folicular tardía, en lugar de continuar con una dosis fija de FSH, da como resultado una cohorte más homogénea de folículos en crecimiento y el desarrollo de solo los ovocitos más competentes, lo que lleva a menores tasas de aneuploidía en los embriones resultantes.

Diseño del estudio:

Estudio clínico prospectivo aleatorizado en 110 mujeres sometidas a tratamiento de FIV

Intervención:

Aleatorización a uno de dos protocolos de estimulación ovárica:

1. Régimen convencional con una dosis diaria de 225 UI de FSH recombinante y cotratamiento de protocolo largo con agonista de GnRH
2. Régimen de estimulación ovárica suave utilizando la producción endógena de FSH iniciando el tratamiento el día 5 del ciclo menstrual con 150 UI/d de recFSH con co-tratamiento con antagonista de GnRH comenzando el día 6. Tan pronto como dos folículos alcancen los 12 mm, se continúa el tratamiento con 200 UI/d rec de hCG.

En ambos brazos, la recolección de ovocitos, la inseminación y el cultivo de embriones se realizarán de acuerdo con los procedimientos estándar. En el día 3, se realizará una biopsia de todos los embriones adecuados y se extraerán uno o dos blastómeros, según la cantidad de células dentro del embrión.

El análisis FISH se realizará para 10 cromosomas (1, 7, 13, 15, 16, 18, 21, 22, X e Y). Solo se transferirán y crioconservarán embriones cromosómicamente normales. Se investigará el potencial de implantación y desarrollo de los embriones diagnosticados como aneuploides o mosaicos, transfiriéndolos a un modelo de implantación in vitro. Después de un período de cultivo prolongado, se evaluará el comportamiento de implantación y se volverá a analizar todo el embrión para detectar la proporción de células cromosómicamente anormales. El comportamiento de implantación se correlacionará con el tipo de anormalidad y los cromosomas involucrados.

Parámetros de resultados primarios:

Respuesta ovárica, evaluada por el número de ovocitos obtenidos y la proporción de embriones cromosómicamente anormales por paciente.

Parámetros de resultados secundarios:

Número de ovocitos recuperados, tasas de fertilización y proporción de embriones de alta calidad morfológica en el día 3.

Niveles séricos de estradiol, LH, progesterona, andrógenos y hCG en el día 3 del ciclo y el día de hCG.