Eine Studie über die Auswirkungen eines neuartigen Ovarialstimulationsschemas auf die Aneuploidieraten von Embryonen bei der In-vitro-Fertilisation (IVF)

Hintergrund:

Durch die Begrenzung der Anzahl der in die Gebärmutter übertragenen Embryonen auf nur einen einzigen Embryo kann das Risiko einer Mehrlingsschwangerschaft verringert werden. Um die Wirksamkeit des Einzelembryotransfers zu verbessern, ist die Fähigkeit, den Embryo mit dem höchsten Potenzial für die Entwicklung zu einem gesunden Kind auszuwählen, von entscheidender Bedeutung. Obwohl Embryonen, die durch eine standardisierte morphologische Beurteilung als hochwertig eingestuft werden, mit höheren Einnistungs- und Schwangerschaftsraten verbunden sind, lässt sich immer noch nicht mit Sicherheit vorhersagen, welcher Embryo sich einnisten wird und das größte Potenzial für die Entwicklung zu einem gesunden Kind hat. Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass die Häufigkeit von Chromosomenanomalien bei Embryonen extrem hoch ist und eine gute Embryomorphologie eine abnormale Chromosomenkonstitution nicht unbedingt ausschließt. Da Aneuploidien als Hauptursache für Embryonenschwund und -verlust gelten, könnte dieses Phänomen in erster Linie für die relativ schlechten Schwangerschaftsraten nach IVF verantwortlich sein.

Die Einführung fluoreszierender In-situ-Hybridisierungstechniken (FISH) für die genetische Präimplantationsdiagnostik hat das Screening von Embryonen auf chromosomale Aneuploidien vor dem Transfer ermöglicht. Das genetische Präimplantationsscreening (PGS) wäre von besonderem Interesse für Paare, bei denen ein höheres Risiko für die Entwicklung chromosomal abnormaler Embryonen vermutet wird, mit dem Ziel, ihre Chancen auf eine weitere Schwangerschaft nach einer IVF zu verbessern. PGS wird in zahlreichen IVF-Labors auf der ganzen Welt klinisch angewendet, und es wurde über eine hohe Rate an Chromosomenanomalien bei IVF-Embryonen berichtet. Eine aktuelle Metaanalyse hat jedoch gezeigt, dass PGS noch keinen signifikanten Einfluss auf die IVF-Ergebnisse hat. Dies kann teilweise durch die Tatsache erklärt werden, dass die meisten in diesem Stadium beobachteten Aneuploidien während der ersten mitotischen Teilungen der frühen Präimplantationsentwicklung entstehen, was zu chromosomal mosaikartigen Embryonen führt. Wenn ein Embryo mit Chromosomenmosaik biopsiert wird, ist diese Zelle möglicherweise nicht repräsentativ für den verbleibenden Embryo.

Die Forschergruppe hat kürzlich die erste prospektiv konzipierte, randomisierte Studie abgeschlossen, in der die Aneuploidieraten des Embryos nach zwei Überstimulationsregimen der Eierstöcke bei einer Gruppe von 111 IVF-Patientinnen verglichen wurden. Eine mildere Stimulation war mit einer Verringerung der Anzahl entnommener Eizellen und erzeugter Embryonen verbunden. Allerdings war der Anteil chromosomal normaler Embryonen deutlich erhöht. Diese Ergebnisse zeigten zum ersten Mal einen direkten Zusammenhang zwischen dem Stimulationsprotokoll der Eierstöcke und dem Auftreten von Chromosomenanomalien beim Embryo. Die Beobachtung, dass eine milde Stimulation bei einigen Patientinnen immer noch zu einer hohen Eizellenausbeute und damit zu einem höheren Anteil an abnormalen Embryonen führte, unterstreicht die Notwendigkeit einer Weiterentwicklung minimaler Stimulationsansätze.

Hauptziel:

Es sollte festgestellt werden, ob die Verabreichung von hCG während der späten Follikelphase, anstatt mit einer festen FSH-Dosis fortzufahren, zu einer homogeneren Kohorte wachsender Follikel und zur Entwicklung nur der kompetentesten Eizellen führt, was zu niedrigeren Aneuploidieraten bei den resultierenden Embryonen führt.

Studiendesign:

Prospektiv randomisierte klinische Studie an 110 Frauen, die sich einer IVF-Behandlung unterziehen

Intervention:

Randomisierung auf eines von zwei Protokollen zur Stimulation der Eierstöcke:

1. Konventionelles Behandlungsschema mit einer Tagesdosis von 225 IE rekombinantem FSH und GnRH-Agonisten, gleichzeitige Langzeitbehandlung
2. Mildes ovarielles Stimulationsschema unter Nutzung der endogenen FSH-Produktion durch Beginn der Behandlung am Tag 5 des Menstruationszyklus mit 150 IE/Tag recFSH mit gleichzeitiger Behandlung mit GnRH-Antagonisten ab Tag 6. Sobald zwei Follikel 12 mm groß sind, wird die Behandlung mit 200 IU/d rec hCG fortgesetzt.

In beiden Armen werden die Entnahme der Eizellen, die Befruchtung und die Embryonenkultur gemäß den Standardverfahren durchgeführt. Am dritten Tag werden alle geeigneten Embryonen biopsiert und je nach Anzahl der Zellen im Embryo ein oder zwei Blastomeren entfernt.

Die FISH-Analyse wird für 10 Chromosomen (1, 7, 13, 15, 16, 18, 21, 22, X und Y) durchgeführt. Es werden nur chromosomal normale Embryonen übertragen und kryokonserviert. Als Aneuploid oder Mosaik diagnostizierte Embryonen werden auf ihr Implantations- und Entwicklungspotenzial untersucht, indem sie in ein In-vitro-Implantationsmodell übertragen werden. Nach einer längeren Kulturperiode wird das Implantationsverhalten beurteilt und der gesamte Embryo erneut analysiert, um den Anteil chromosomal abnormaler Zellen festzustellen. Das Implantationsverhalten hängt von der Art der Anomalie und den beteiligten Chromosomen ab.

Primäre Ergebnisparameter:

Reaktion der Eierstöcke, beurteilt anhand der Anzahl der gewonnenen Eizellen und des Anteils chromosomal abnormaler Embryonen pro Patientin.

Sekundäre Ergebnisparameter:

Anzahl der entnommenen Eizellen, Befruchtungsraten und Anteil morphologisch hochwertiger Embryonen am 3. Tag.

Serumöstradiol-, LH-, Progesteron-, Androgen- und hCG-Spiegel am dritten Zyklustag und am hCG-Tag.