Ischemische preconditionering bij majeure hepatectomie (HECLA)

Dit is een prospectieve gecontroleerde studie, uitgevoerd tussen januari 2005 en december 2007. Drie centra gespecialiseerd in hepatobiliaire chirurgie (Cochin ziekenhuis (Parijs, Frankrijk), BEAUJON ziekenhuis (Clichy, Frankrijk) en PONTCHAILLOU ziekenhuis (Rennes, Frankrijk)) namen deel aan deze studie, die is geïnitieerd door de afdeling hepatobiliaire chirurgie en levertransplantatie van het Cochin-ziekenhuis. Het protocol werd goedgekeurd door ethische commissies van alle deelnemende centra en van elke patiënt werd een geïnformeerde toestemming verkregen voordat ze werden ingeschreven. Zevenentachtig patiënten werden gerandomiseerd om al dan niet ischemische preconditionering te krijgen voorafgaand aan leverresectie onder intermitterende pediculaire klemming. Ischemische preconditionering werd uitgevoerd door een reeks van 10 minuten vasculaire instroomocclusie en 10 minuten reperfusie voorafgaand aan intermitterende pediculaire klemming. Intermitterende pediculaire klemming werd uitgevoerd door een reeks van 15 minuten vasculaire instroomocclusie en 5 minuten reperfusie. Het gecentraliseerde randomisatieproces vond plaats in de operatiekamer nadat de inclusiecriteria waren gecontroleerd en de exclusiecriteria waren uitgesloten. Inclusiecriteria waren: leeftijd van de patiënt (≥ 18 jaar oud), leverresectie van 3 segmenten (zoals beschreven door Couinaud) of meer, posterieure laesionectomie (segment VI en VII), alleen leverresectie of geassocieerd met een primaire spijsverterings- of galtumor. Uitsluitingscriteria: Patiënten met cirrose, synchrone radiofrequentie of cryotherapie-ablatie, die segmentectomie, linker laterale laesionectomie of laparoscopische leverresectie ondergingen, werden uitgesloten van verdere analyse, evenals zwangere vrouwen.

Verdovingsprotocol:

De status van de patiënten werd geëvalueerd door het ASA-scoresysteem (American Society of Anaesthesiology). Chirurgische procedure werd uitgevoerd onder lage centrale veneuze druk (5 cm H2O) om overmatige bloeding uit suprahepatische aderen te voorkomen.13 De anesthesie van de patiënten werd uitgevoerd met behulp van een enkel protocol dat voor alle deelnemende centra gold. Patiënten bij wie dit protocol om medische redenen gecontra-indiceerd was, werden uitgesloten. Gedurende de onderzoeksperiode werd een gestandaardiseerde algemene anesthesie toegepast met behulp van thiopental, sufentanil, atracurium en sevofluraan. Mechanische ventilatie werd uitgevoerd met 50% zuurstof in distikstofoxide en werd aangepast om de end-tidal PCO2 tussen 4,7 en 6,0 kPa te houden. Intraveneus cefazoline (Cephazolin, PANPHARMA laboratorium, FOUGERES, Frankrijk) werd toegediend voor antibioprofylaxe. Er werd een arteriële lijn ingebracht voor monitoring van de arteriële druk en bloedafname. De centrale veneuze druk werd niet consequent onder een vooraf bepaald niveau gehouden. Intraoperatieve infusie van Ringer-lactaat was beperkt tot het minimum, praktisch onder de 500 ml, totdat parenchymale resectie was voltooid. Na leverresectie werd hydroxyethylzetmeel 130 (Voluven, Fresenius-laboratorium, SEVRES, Frankrijk), 20 ml / kg, binnen één uur toegediend. Daarna werden extra hydroxyethylzetmeel, vers ingevroren plasma, rode bloedcelpakketten toegediend zoals aangegeven door urineproductie, hemodynamica en biologische gegevens. Grenswaarden voor bloedtransfusie waren een hemoglobinegehalte van 7 g/dl voor gezonde patiënten van 64 jaar of jonger, en 9 g/dl voor patiënten van 65 jaar of ouder en/of met reeds bestaande cardiopulmonale aandoeningen (1).

Chirurgisch protocol:

Alle patiënten die aan deze studie deelnamen, werden in centra met een hoog volume geopereerd door senior chirurgen die gespecialiseerd zijn in hepatobiliaire chirurgie. Grote resectie werd gedefinieerd als resectie van 3 of meer leversegmenten zoals beschreven door Couinaud. Ischemische preconditionering werd uitgevoerd door een reeks van 10 minuten vasculaire instroomocclusie en 10 minuten reperfusie voorafgaand aan intermitterende pediculaire klemming. Intermitterende pedikelklemming werd uitgevoerd door een reeks van 15 minuten vasculaire instroomocclusie en 5 minuten reperfusie. Intermitterende klemming werd gebruikt tijdens het hele proces van doorsnijding van het parenchym. Tijdens ischemische preconditionering werd de lever in de oorspronkelijke positie gelaten om een ​​ischemisch proces als gevolg van compressie te voorkomen. Chirurgische leverbiopten werden uitgevoerd voor na onderbreking van de vasculaire instroom. De monsters werden allemaal verzameld in hetzelfde centrum (Cochin Hospital) voor histologische en moleculair biologische analyse. Het apparaat dat voor het klemmen werd gebruikt, werd overgelaten aan het oordeel van de chirurg (Tourniquet of vasculaire klem), maar moest hetzelfde zijn voor zowel preconditionering als klemmen. De techniek die werd gebruikt voor parenchymale levertranssectie werd overgelaten aan het oordeel van de chirurg, evenals hemostase- en BILIOSTASIS-technieken die werden uitgevoerd met behulp van een bipolaire pincet, metalen clips of ligatie, afhankelijk van de grootte van bloedvaten of galwegen. Apparaten die werden gebruikt voor parenchymale doorsnijding en hemostase/BILIOSTASIS-technieken werden geregistreerd in het preoperatieve gegevensverzamelingsformulier. Postoperatieve drainage van de buikholte werd overgelaten aan het oordeel van de chirurg, maar werd verzameld in het gegevensblad. Alle complicaties tijdens de operatie werden verzameld, evenals bloedverlies, bloedtransfusie en vloeistofinfusie.

Follow-up van de patiënt en gegevensverzameling:

De follow-up van de patiënten was 3 maanden en begon de dag voor de operatie (Di). Aangezien de primaire hypothese een 50% verlaging van het transaminasen (AST, ALT)-niveau was op postoperatieve dag 1 in de preconditioneringsgroep, werden bloedmonsters verzameld bij alle patiënten op Di en POD1 voor transaminasenmeting. Al deze monsters werden verzameld in een uniek biochemisch laboratorium (Hospital Cochin) om variaties tussen laboratoria te voorkomen. Naast deze twee monsters voerde elk centrum een ​​regelmatige biologische follow-up van patiënten uit volgens een vooraf vastgesteld schema dat voor alle centra gebruikelijk was. Biologische beoordeling werd uitgevoerd op bloedmonsters verzameld op Di en POD 1, 3, 5, 7, 14 en 28. Bloedmonsters werden getest op leverbiochemie (AST, ALT, PAL, GGT, BT en BC), protrombinetijd, factor V, aantal bloedcellen (rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes) en albumine. Klinisch onderzoek werd elke dag uitgevoerd door de senior chirurg die verantwoordelijk was voor de patiënten totdat ze uit het ziekenhuis werden ontslagen, evenals op POD 15, POD 30 (5 dagen) en POD 90 (10 dagen). Alle verminderde resultaten werden vermeld in de gegevensbladen. De verzamelde chirurgische complicaties waren: intra-abdominale bloeding, galfistel, vasculaire complicatie, intra-abdominaal abces, wondinfectie en herinterventie. Medische complicaties die werden verzameld waren: Infectie (urinewegen, longen, katheter) leverdisfunctie, leverfalen, ascitis, pleuravochteffusie die een drainage noodzakelijk maakt of niet. Postoperatieve morbiditeit en mortaliteit werden gedefinieerd als elke verminderde chirurgische of medische uitkomst of overlijden binnen respectievelijk POD 90. Wanneer heropname in het ziekenhuis nodig was, werden patiënten opgenomen op de chirurgische afdeling. Ten slotte werd de histologische analyse van de levermonsters die tijdens de operatie waren verzameld, beoordeeld door een enkele patholoog die niet op de hoogte was van enige klinische gegevens.

Statistische analyse:

De analyse werd uitgevoerd in intention-to-treat. De berekening van de steekproefomvang was gebaseerd op het primaire eindpunt postoperatief (POD1) aspartaataminotransferase (ALT). Volgens eerdere gegevens (ref 4-7,9,10-protocol) werd de berekening van de steekproefomvang uitgevoerd met de verwachting van een verschil van 50% in het postoperatieve serum-ALT-niveau met een niveau van statistische significantie van 0,05 en een vermogen van 0,80, met behulp van een tweezijdige t-toets. Deze berekening gaf aan 38 patiënten in elke groep op te nemen. Wijziging van ALT werd ook gekwantificeerd als het verschil tussen Di en POD 1. Demografische gegevens, basiskenmerken en chirurgische gegevens worden door groepen samengevat met behulp van beschrijvende statistiek. Categorische variabelen worden uitgedrukt als getallen (percentages) en vergelijkingen tussen groepen werden, indien nodig, uitgevoerd met de chikwadraattoets of Fisher exact-toets. Continue variabelen worden uitgedrukt als gemiddelde (standaarddeviatie van het gemiddelde (sd)) en werden vergeleken met behulp van een tweezijdige t-toets. Analyses werden uitgevoerd met behulp van SAS-software, versie 9.1, SAS institute inc, Cary, North Carolina.