Precondizionamento ischemico nell'epatectomia maggiore (HECLA)

Si tratta di uno studio prospettico controllato, condotto tra gennaio 2005 e dicembre 2007. A questo studio, avviato dal dipartimento di chirurgia epatobiliare e trapianto di fegato di l'ospedale di Cochin. Il protocollo è stato approvato dai comitati etici di ciascun centro partecipante ed è stato ottenuto un consenso informato da ciascun paziente prima dell'arruolamento. Ottantasette pazienti sono stati randomizzati per ricevere o meno il precondizionamento ischemico prima della resezione epatica sotto clampaggio peduncolare intermittente. Il precondizionamento ischemico è stato eseguito attraverso una sequenza di 10 minuti di occlusione dell'afflusso vascolare e 10 minuti di riperfusione prima del clampaggio peduncolare intermittente. Il bloccaggio peduncolare intermittente è stato condotto attraverso una sequenza di 15 minuti di occlusione dell'afflusso vascolare e 5 minuti di riperfusione. Il processo di randomizzazione che è stato centralizzato si è svolto in sala operatoria dopo che i criteri di inclusione erano stati controllati e i criteri di esclusione esclusi. I criteri di inclusione erano: età dei pazienti (≥ 18 anni), resezione epatica di 3 segmenti (come descritto da Couinaud) o più, lesionectomia posteriore (segmento VI e VII), resezione epatica solo o associata a tumore primitivo digestivo o biliare. Criteri di esclusione: i pazienti con cirrosi, ablazione con radiofrequenza sincrona o crioterapia, sottoposti a segmentectomia, lesionectomia laterale sinistra o resezione epatica laparoscopica sono stati esclusi da ulteriori analisi così come le donne in gravidanza.

Protocollo anestetico:

Lo stato dei pazienti è stato valutato dal sistema di punteggio ASA (American Society of Anaesthesiology). La procedura chirurgica è stata condotta a bassa pressione venosa centrale (5 cm H2O) per evitare un sanguinamento eccessivo dovuto al riflusso delle vene sovraepatiche.13 L'anestesia dei pazienti è stata eseguita utilizzando un unico protocollo comune a tutti i centri partecipanti. Sono stati esclusi i pazienti nei quali questo protocollo era controindicato per motivi medici. Durante tutto il periodo di studio è stata applicata un'anestesia generale standardizzata con tiopentale, sufentanil, atracurio e sevoflurano. La ventilazione meccanica è stata effettuata utilizzando il 50% di ossigeno nel protossido di azoto ed è stata regolata per mantenere la PCO2 di fine espirazione tra 4,7 e 6,0 kPA. La cefazolina per via endovenosa (Cephazolin, laboratorio PANPHARMA, FOUGERES, Francia) è stata somministrata per l'antibioprofilassi. È stata inserita una linea arteriosa per il monitoraggio della pressione arteriosa e il prelievo di sangue. La pressione venosa centrale non è stata costantemente mantenuta al di sotto di un livello predeterminato. L'infusione intraoperatoria di Ringer lattato è stata limitata al minimo, praticamente sotto i 500 ml, fino al completamento della resezione parenchimale. Dopo la resezione epatica, l'amido idrossietilico 130 (Voluven, laboratorio Fresenius, SEVRES, Francia), 20 mL/kg, è stato infuso in un'ora. Successivamente, sono stati somministrati ulteriore amido idrossietilico, plasma fresco congelato, confezioni di globuli rossi come indicato dalla diuresi, dall'emodinamica e dai dati biologici. Le soglie per le trasfusioni di sangue erano un livello di emoglobina di 7 g/dL per i pazienti sani di età pari o inferiore a 64 anni e di 9 g/dL per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni e/o con malattia cardiopolmonare preesistente (1).

Protocollo chirurgico:

Tutti i pazienti inclusi in questo studio sono stati operati in centri ad alto volume da chirurghi senior specializzati in chirurgia epatobiliare. La resezione maggiore è stata definita come resezione di 3 o più segmenti epatici come descritto da Couinaud. Il precondizionamento ischemico è stato eseguito attraverso una sequenza di 10 minuti di occlusione dell'afflusso vascolare e 10 minuti di riperfusione prima del clampaggio peduncolare intermittente. Il bloccaggio intermittente del peduncolo è stato condotto attraverso una sequenza di 15 minuti di occlusione dell'afflusso vascolare e 5 minuti di riperfusione. Il clamping intermittente è stato utilizzato durante l'intero processo di transezione del parenchima. Durante il precondizionamento ischemico il fegato è rimasto in posizione nativa per evitare il processo ischemico dovuto alla compressione. Le biopsie epatiche chirurgiche sono state eseguite prima dell'interruzione dell'afflusso vascolare. I campioni sono stati tutti raccolti nello stesso centro (Cochin Hospital) per l'analisi istologica e biologica molecolare. Il dispositivo utilizzato per il clampaggio era lasciato alla discrezione del chirurgo (laccio emostatico o clamp vascolare) ma doveva essere lo stesso sia per il precondizionamento che per il clamping. La tecnica utilizzata per la resezione parenchimale del fegato è stata lasciata alla discrezione del chirurgo così come le tecniche di emostasi e BILIOSTASI che sono state eseguite utilizzando pinze bipolari, clip metalliche o legatura a seconda delle dimensioni dei vasi o dei dotti biliari. I dispositivi utilizzati per la transezione parenchimale e le tecniche di emostasi/BILIOSTASI sono stati registrati nel modulo di raccolta dei dati preoperatori. Il drenaggio postoperatorio della cavità addominale è stato lasciato alla discrezione del chirurgo ma è stato raccolto nella scheda tecnica. Sono state raccolte tutte le complicanze che si verificano durante l'intervento chirurgico, nonché perdite di sangue, trasfusioni di sangue e infusione di fluidi.

Follow-up del paziente e raccolta dati:

Il follow-up dei pazienti è stato di 3 mesi ed è stato avviato il giorno prima dell'intervento (Di). Dato che l'ipotesi primaria era una riduzione del 50% dei livelli di transaminasi (AST, ALT) il giorno 1 postoperatorio nel gruppo di precondizionamento, sono stati raccolti campioni di sangue su tutti i pazienti in Di e POD1 per la misurazione delle transaminasi. Tutti questi campioni sono stati raccolti in un unico laboratorio di biochimica (Hospital Cochin) per evitare variazioni tra laboratori. Oltre a questi due campioni, ogni centro ha condotto un regolare follow-up biologico dei pazienti secondo un programma prestabilito comune a tutti i centri. La valutazione biologica è stata eseguita su campioni di sangue raccolti su Di e POD 1, 3, 5, 7, 14 e 28. I campioni di sangue sono stati testati per biochimica epatica (AST, ALT, PAL, GGT, BT e BC), tempo di protrombina, fattore V, conta delle cellule del sangue (globuli rossi, globuli bianchi e piastrine) e albumina. L'esame clinico è stato eseguito ogni giorno dal chirurgo senior responsabile dei pazienti fino alla dimissione dall'ospedale, nonché al POD 15, POD 30 (5 giorni) e POD 90 (10 giorni). Tutti gli esiti compromessi sono stati annotati nelle schede tecniche. Le complicanze chirurgiche raccolte sono state: sanguinamento intraddominale, fistola biliare, complicanza vascolare, ascesso intraddominale, infezione della ferita e reintervento. Le complicanze mediche raccolte sono state: Infezione (tratto urinario, polmone, catetere) disfunzione epatica, insufficienza epatica, ascite, versamento di liquido pleurico che richiedeva o meno un drenaggio. La morbilità e la mortalità postoperatorie sono state definite come qualsiasi esito chirurgico o medico compromesso o morte che si verificasse entro POD 90, rispettivamente. Quando è stata richiesta la riammissione ospedaliera, i pazienti sono stati ricoverati nel reparto chirurgico. Infine l'analisi istologica dei campioni di fegato prelevati durante l'intervento è stata esaminata da un singolo patologo che non era a conoscenza di alcun dato clinico.

Analisi statistica:

L'analisi è stata eseguita in intenzione di trattare. Il calcolo della dimensione del campione era basato sull'aspartato aminotransferasi (ALT) dell'endpoint primario postoperatorio (POD1). Secondo i dati precedenti (protocollo ref 4-7,9,10), il calcolo della dimensione del campione è stato eseguito con l'aspettativa di una differenza del 50% nel livello sierico di ALT postoperatorio con un livello di significatività statistica di 0,05 e una potenza di 0,80, utilizzando un test t a due code. Questo calcolo indicava di includere 38 pazienti in ciascun gruppo. Anche la modifica dell'ALT è stata quantificata come differenza tra Di e POD 1. I dati demografici, le caratteristiche basali ei dati chirurgici sono riassunti per gruppi utilizzando statistiche descrittive. Le variabili categoriche sono espresse come numeri (percentuali) e i confronti tra i gruppi sono stati eseguiti mediante il test del chi-quadrato o il test esatto di Fisher, quando necessario. Le variabili continue sono espresse come media (deviazione standard della media (sd)) e sono state confrontate utilizzando il test t a due code. Le analisi sono state eseguite utilizzando il software SAS, versione 9.1, SAS Institute Inc, Cary, North Carolina.