Iskemisk prekondisjonering ved større hepatektomi (HECLA)

Dette er en prospektiv kontrollert studie, utført mellom januar 2005 og desember 2007. Tre sentre spesialiserte på hepatobiliær kirurgi (Cochin sykehus (Paris, Frankrike), BEAUJON sykehus (Clichy, Frankrike) og PONTCHAILLOU sykehus (Rennes, Frankrike)) deltok i denne studien, som er initiert av avdelingen for hepatobiliær kirurgi og levertransplantasjon av Cochin sykehus. Protokollen ble godkjent av etiske komiteer ved hvert deltakende senter og et informert samtykke ble innhentet fra hver pasient før de ble registrert. Åttisju pasienter ble randomisert til enten å motta iskemisk prekondisjonering før leverreseksjon under intermitterende pedikulær fastklemming eller ikke. Iskemisk prekondisjonering ble utført gjennom en sekvens på 10 minutters vaskulær innstrømningsokklusjon og 10 minutter med reperfusjon før intermitterende pedikulær fastklemming. Intermitterende pedikulær fastklemming ble utført gjennom en sekvens på 15 minutter med vaskulær innstrømningsokklusjon og 5 minutter med reperfusjon. Randomiseringsprosessen som ble sentralisert ble holdt på operasjonsstuen etter at inklusjonskriterier var kontrollert og eksklusjonskriterier utelukket. Inklusjonskriterier var: pasienters alder (≥ 18 år), leverreseksjon av 3 segmenter (som beskrevet av Couinaud) eller mer, posterior lesjonektomi (segment VI og VII), leverreseksjon kun eller assosiert med en primær fordøyelses- eller galletumor. Eksklusjonskriterier: Pasienter med cirrhose, synkron radiofrekvens- eller kryoterapiablasjon, som gjennomgår segmentektomi, venstre lateral lesjonektomi eller laparoskopisk leverreseksjon ble ekskludert fra videre analyse, så vel som gravide kvinner.

Anestesiprotokoll:

Pasientenes status ble evaluert av ASA (American Society of Anaesthesiology) poengsystem. Kirurgisk prosedyre ble utført under lavt sentralt venetrykk (5 cm H2O) for å unngå overdreven blødning fra suprahepatiske vener tilbakestrømning.13 Pasientenes anestesi ble utført ved bruk av en enkelt protokoll som var felles for alle deltakende sentre. Pasienter der denne protokollen var kontraindisert på grunn av medisinske årsaker, ble ekskludert. En standardisert generell anestesi med tiopental, sufentanil, atracurium og sevofluran ble brukt gjennom hele studieperioden. Mekanisk ventilasjon ble utført ved bruk av 50 % oksygen i lystgass og ble justert for å holde endetidal PCO2 mellom 4,7 og 6,0 kPA. Intravenøs cefazolin (Cephazolin, PANPHARMA laboratory, FOUGERES, Frankrike) ble administrert for antibioprofylakse. En arteriell linje ble satt inn for arteriell trykkovervåking og blodprøvetaking. Sentralt venetrykk ble ikke konsekvent opprettholdt under et forhåndsbestemt nivå. Intraoperativ Ringer-laktatinfusjon var begrenset til minimum, praktisk talt under 500 ml, inntil parenkymal reseksjon var fullført. Etter leverreseksjon ble hydroksyetylstivelse 130 (Voluven, Fresenius laboratorium, SEVRES, Frankrike), 20 ml/kg, infundert i løpet av én time. Deretter ble ytterligere hydroksyetylstivelse, fersk frossen plasma, røde blodlegemer administrert som indikert av urinproduksjon, hemodynamikk og biologiske data. Terskler for blodoverføring var et hemoglobinnivå på 7 g/dL for friske pasienter 64 år eller under, og 9 g/dL for pasienter 65 år eller eldre og/eller med eksisterende hjerte- og lungesykdom (1).

Kirurgisk protokoll:

Alle pasientene som ble inkludert i denne studien ble operert i høyvolumsentre av seniorkirurger spesialiserte i hepatobiliær kirurgi. Større reseksjon ble definert som reseksjon av 3 eller flere leversegmenter som beskrevet av Couinaud. Iskemisk prekondisjonering ble utført gjennom en sekvens på 10 minutters vaskulær innstrømningsokklusjon og 10 minutter med reperfusjon før intermitterende pedikulær fastklemming. Intermitterende pedikkelklemming ble utført gjennom en sekvens på 15 minutter med vaskulær innstrømningsokklusjon og 5 minutter med reperfusjon. Intermitterende fastklemming ble brukt under hele parenkymtranseksjonsprosessen. Under iskemisk prekondisjonering forlot leveren i naturlig posisjon for å unngå iskemisk prosess på grunn av kompresjon. Kirurgiske leverbiopsier ble utført før etter avbrudd i vaskulær tilstrømning. Prøvene ble alle samlet i samme senter (Cochin Hospital) for histologisk og molekylærbiologisk analyse. Innretningen som ble brukt til å klemme ble overlatt til kirurgens skjønn (Tourniquet eller vaskulær klemme), men måtte være den samme for både forkondisjonering og fastklemming. Teknikken som ble brukt for parenchymal levertranseksjon ble overlatt til kirurgens skjønn, samt hemostase- og BILIOSTASIS-teknikker som ble utført ved bruk av bipolare pinsett, metallklemmer eller ligering avhengig av størrelse på kar eller galleganger. Enheter brukt for parenkymal transeksjon og hemostase/BILIOSTASIS-teknikker ble registrert i det preoperative datainnsamlingsskjemaet. Postoperativ drenering av bukhulen ble overlatt til kirurgens skjønn, men ble samlet i databladet. Alle komplikasjoner som oppsto under operasjonen ble samlet inn, samt blodtap, blodoverføring og væskeinfusjon.

Pasientens oppfølging og datainnsamling:

Pasientenes oppfølging var på 3 måneder og ble igangsatt dagen før operasjonen (Di). Gitt at primærhypotesen var en 50 % reduksjon av transaminaser (AST, ALAT) nivå på postoperativ dag 1 i prekondisjoneringsgruppen, ble det tatt blodprøver på alle pasienter på Di og POD1 for transaminasemåling. Alle disse prøvene ble samlet i et unikt biokjemilaboratorium (Hospital Cochin) for å unngå variasjoner mellom laboratorier. I tillegg til disse to prøvene, gjennomførte hvert sentra en regelmessig biologisk oppfølging av pasienter etter en tidligere fastsatt tidsplan som var felles for alle sentrene. Biologisk vurdering ble utført på blodprøver tatt på Di og POD 1, 3, 5, 7, 14 og 28. Blodprøver ble testet for leverbiokjemi (AST, ALT, PAL, GGT, BT og BC), protrombintid, faktor V, antall blodceller (røde blodceller, hvite blodceller og blodplater) og albumin. Klinisk undersøkelse ble utført hver dag av overlege med ansvar for pasientene frem til de ble utskrevet fra sykehus, samt på POD 15, POD 30 (5 dager) og POD 90 (10 dager). Alle svekkede utfall ble notert i databladene. Kirurgiske komplikasjoner samlet inn var: Intraabdominal blødning, biliær fistel, vaskulær komplikasjon, intraabdominal abscess, sårinfeksjon og reintervensjon. Medisinske komplikasjoner som ble samlet inn var: Infeksjon (urinveier, lunger, kateter) leverdysfunksjon, leversvikt, ascitis, pleuravæskeeffusjon som krever drenering eller ikke. Postoperativ morbiditet og mortalitet ble definert som ethvert svekket kirurgisk eller medisinsk utfall eller død som skjedde innenfor henholdsvis POD 90. Når det var nødvendig med reinnleggelse, ble pasienter innlagt på kirurgisk avdeling. Til slutt ble histologisk analyse av leverprøvene samlet ved operasjon gjennomgått av en enkelt patolog som ikke var klar over noen kliniske data.

Statistisk analyse:

Analysen ble utført i intensjon-å-behandle. Prøvestørrelsesberegningen var basert på det primære endepunktet postoperativt (POD1) aspartataminotransferase (ALT). I henhold til tidligere data (ref 4-7,9,10 protokoll) ble prøvestørrelsesberegningen utført med forventning om 50 % forskjell i postoperativt serum ALT-nivå med et nivå av statistisk signifikans på 0,05 og en potens på 0,80, vha. en tosidet t-test. Denne beregningen indikerte å inkludere 38 pasienter i hver gruppe. Modifikasjon av ALT ble også kvantifisert som forskjellen mellom Di og POD 1. Demografiske data, grunnlinjekarakteristikker og kirurgiske data er oppsummert av grupper ved bruk av beskrivende statistikk. Kategoriske variabler er uttrykt som tall (prosentandeler) og sammenligninger mellom grupper ble utført ved hjelp av kjikvadrattesten eller Fisher eksakte test, ved behov. Kontinuerlige variabler uttrykkes som gjennomsnitt (standardavvik av gjennomsnittet (sd)) og ble sammenlignet ved hjelp av to-halet t-test. Analyser ble utført ved bruk av SAS-programvare, versjon 9.1, SAS institute inc, Cary, North Carolina.