Iskæmisk prækonditionering ved større hepatektomi (HECLA)

Dette er et prospektivt kontrolleret forsøg, udført mellem januar 2005 og december 2007. Tre centre specialiseret i hepatobiliær kirurgi (Cochin hospital (Paris, Frankrig), BEAUJON hospital (Clichy, Frankrig) og PONTCHAILLOU Hospital (Rennes, Frankrig)) deltog i denne undersøgelse, som er iværksat af afdelingen for hepatobiliær kirurgi og levertransplantation af Cochin hospitalet. Protokollen blev godkendt af etiske udvalg i hvert deltagende centre, og der blev indhentet et informeret samtykke fra hver patient, før de blev indskrevet. 87 patienter blev randomiseret til enten at modtage iskæmisk prækonditionering før leverresektion under intermitterende pedikulær fastklemning eller ej. Iskæmisk prækonditionering blev udført gennem en sekvens på 10 minutters vaskulær indstrømningsokklusion og 10 minutters reperfusion før intermitterende pedikulær fastklemning. Intermitterende pedikulær fastklemning blev udført gennem en sekvens på 15 minutters vaskulær indstrømningsokklusion og 5 minutters reperfusion. Randomiseringsprocessen, som var centraliseret, blev afholdt på operationsstuen, efter at inklusionskriterier var blevet kontrolleret og eksklusionskriterier udelukket. Inklusionskriterier var: patienters alder (≥ 18 år), leverresektion af 3 segmenter (som beskrevet af Couinaud) eller flere, posterior læsionektomi (segment VI og VII), leverresektion alene eller forbundet med en primær fordøjelses- eller galdetumor. Eksklusionskriterier: Patienter med cirrose, synkron radiofrekvens- eller kryoterapiablation, der gennemgår segmentektomi, venstre lateral læsionektomi eller laparoskopisk leverresektion blev udelukket fra yderligere analyse, såvel som gravide kvinder.

Anæstesiprotokol:

Patienternes status blev evalueret af ASA-scoringssystemet (American Society of Anaesthesiology). Kirurgisk procedure blev udført under lavt centralt venetryk (5 cm H2O) for at undgå overdreven blødning fra suprahepatiske vener tilbagestrømning.13 Patienternes anæstesi blev udført ved hjælp af en enkelt protokol, der var fælles for alle deltagende centre. Patienter, hvor denne protokol var kontraindiceret på grund af medicinske årsager, blev udelukket. En standardiseret generel anæstesi med thiopental, sufentanil, atracurium og sevofluran blev anvendt i hele undersøgelsesperioden. Mekanisk ventilation blev udført under anvendelse af 50 % oxygen i dinitrogenoxid og blev justeret til at holde endetidal PCO2 mellem 4,7 og 6,0 kPA. Intravenøs cefazolin (Cephazolin, PANPHARMA laboratory, FOUGERES, Frankrig) blev administreret til antibioprofylakse. En arteriel linje blev indsat til overvågning af arterielt tryk og blodprøvetagning. Det centrale venetryk blev ikke konsekvent holdt under et forudbestemt niveau. Intraoperativ Ringer-lactatinfusion var begrænset til et minimum, praktisk talt under 500 ml, indtil parenkymal resektion var afsluttet. Efter leverresektion blev hydroxyethylstivelse 130 (Voluven, Fresenius laboratorium, SEVRES, Frankrig), 20 ml/kg, infunderet på en time. Derefter blev yderligere hydroxyethylstivelse, frisk frosset plasma, pakker med røde blodlegemer administreret som angivet ved urinproduktion, hæmodynamik og biologiske data. Tærskler for blodtransfusion var et hæmoglobinniveau på 7 g/dL for raske patienter på 64 år eller derunder og 9 g/dL for patienter på 65 år eller derover og/eller med allerede eksisterende hjerte-lungesygdom (1).

Kirurgisk protokol:

Alle patienterne inkluderet i denne undersøgelse blev opereret i højvolumencentre af seniorkirurger med speciale i hepatobiliær kirurgi. Større resektion blev defineret som resektion af 3 eller flere leversegmenter som beskrevet af Couinaud. Iskæmisk prækonditionering blev udført gennem en sekvens på 10 minutters vaskulær indstrømningsokklusion og 10 minutters reperfusion før intermitterende pedikulær fastklemning. Intermitterende pedikelklemning blev udført gennem en sekvens på 15 minutters vaskulær indstrømningsokklusion og 5 minutters reperfusion. Intermitterende fastspænding blev brugt under hele parenkymtransektionsprocessen. Under iskæmisk prækonditionering efterlades leveren i naturlig position for at undgå iskæmisk proces på grund af kompression. Kirurgiske leverbiopsier blev udført før efter afbrydelse af den vaskulære indstrømning. Prøverne blev alle indsamlet i det samme center (Cochin Hospital) til histologisk og molekylærbiologisk analyse. Den anordning, der blev brugt til fastspænding, blev overladt til kirurgens skøn (Tourniquet eller vaskulær klemme), men skulle være den samme til både forkonditionering og fastspænding. Teknikken, der blev brugt til parenchymal levertransektion, blev overladt til kirurgens skøn samt hæmostase- og BILIOSTASIS-teknikker, som blev udført ved hjælp af bipolære pincet, metalliske clips eller ligering afhængigt af kar eller galdekanalers størrelse. Enheder brugt til parenkymal transektion og hæmostase/BILIOSTASIS-teknikker blev registreret i den præoperative dataindsamlingsform. Postoperativ dræning af bughulen blev overladt til kirurgens skøn, men blev samlet i databladet. Alle komplikationer, der opstod under operationen, blev indsamlet såvel som blodtab, blodtransfusion og væskeinfusion.

Patientens opfølgning og dataindsamling:

Patienternes opfølgning var 3 måneder og blev påbegyndt dagen før operationen (Di). I betragtning af, at den primære hypotese var en 50 % reduktion af transaminaser (AST, ALT) niveau på postoperativ dag 1 i prækonditioneringsgruppen, blev der indsamlet blodprøver på alle patienter på Di og POD1 til måling af transaminaser. Alle disse prøver blev indsamlet i et unikt biokemisk laboratorium (Hospital Cochin) for at undgå interlaboratorievariationer. Udover disse to prøver gennemførte hvert centre en regelmæssig biologisk opfølgning af patienter efter et tidligere fastlagt skema, som var fælles for alle centre. Biologisk vurdering blev udført på blodprøver indsamlet på Di og POD 1, 3, 5, 7, 14 og 28. Blodprøver blev testet for leverbiokemi (AST, ALT, PAL, GGT, BT og BC), protrombintid, faktor V, antal blodlegemer (røde blodlegemer, hvide blodlegemer og blodplader) og albumin. Klinisk undersøgelse blev udført hver dag af den ledende kirurg med ansvar for patienterne, indtil de blev udskrevet fra hospitalet, samt på POD 15, POD 30 (5 dage) og POD 90 (10 dage). Alle forringede resultater blev noteret i databladene. Kirurgiske komplikationer indsamlet var: Intraabdominal blødning, biliær fistel, vaskulær komplikation, intra abdominal byld, sårinfektion og reintervention. Medicinske komplikationer indsamlet var: Infektion (urinveje, lunger, kateter) leverdysfunktion, leversvigt, ascitis, pleuravæskeudstrømning, der nødvendiggjorde en dræning eller ej. Postoperativ morbiditet og mortalitet blev defineret som ethvert svækket kirurgisk eller medicinsk resultat eller dødsfald inden for henholdsvis POD 90. Når der var behov for genindlæggelse, blev patienterne indlagt på kirurgisk afdeling. Til sidst blev histologisk analyse af leverprøverne indsamlet ved operationen gennemgået af en enkelt patolog, som ikke var klar over nogen kliniske data.

Statistisk analyse:

Analysen blev udført i intention-to-treat. Prøvestørrelsesberegningen var baseret på det primære endepunkt postoperative (POD1) aspartataminotransferase (ALT). Ifølge tidligere data (ref 4-7,9,10 protokol) blev prøvestørrelsesberegningen udført med forventning om en 50 % forskel i postoperativt serum ALT-niveau med et niveau af statistisk signifikans på 0,05 og en potens på 0,80 vha. en tosidet t-test. Denne beregning indikerede at inkludere 38 patienter i hver gruppe. Ændring af ALT blev også kvantificeret som forskellen mellem Di og POD 1. Demografiske data, baseline-karakteristika og kirurgiske data er opsummeret af grupper ved hjælp af beskrivende statistik. Kategoriske variabler er udtrykt som tal (procenter), og sammenligninger mellem grupper blev udført ved chi-kvadrat-testen eller Fisher-eksakte test, når det var nødvendigt. Kontinuerlige variabler udtrykkes som middelværdi (standardafvigelse af middelværdien (sd)) og blev sammenlignet ved hjælp af to-halet t-test. Analyser blev udført ved hjælp af SAS-software, version 9.1, SAS institute inc, Cary, North Carolina.