Kondycjonowanie niedokrwienne w dużej hepatektomii (HECLA)

Jest to prospektywne kontrolowane badanie, przeprowadzone między styczniem 2005 a grudniem 2007. Trzy ośrodki specjalizujące się w chirurgii wątroby i dróg żółciowych (szpital Cochin (Paryż, Francja), szpital BEAUJON (Clichy, Francja) i szpital PONTCHAILLOU (Rennes, Francja)) wzięły udział w badaniu zainicjowanym przez oddział chirurgii wątroby i dróg żółciowych oraz transplantacji wątroby szpitalu Cochin. Protokół został zatwierdzony przez komisje etyczne każdego uczestniczącego ośrodka i uzyskano świadomą zgodę od każdego pacjenta przed ich zapisaniem. Osiemdziesięciu siedmiu pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej wstępne kondycjonowanie niedokrwienne przed resekcją wątroby z przerywanym zaciskaniem szypułkowym lub nie. Wstępne przygotowanie niedokrwienne przeprowadzono poprzez sekwencję 10-minutowej okluzji napływu naczyniowego i 10-minutowej reperfuzji przed przerywanym zaciskaniem nasady. Przerywane zaciskanie nasady prowadzono przez sekwencję 15 minut okluzji napływu naczyniowego i 5 minut reperfuzji. Scentralizowany proces randomizacji odbył się na sali operacyjnej po sprawdzeniu kryteriów włączenia i wykluczeniu kryteriów wykluczenia. Kryteriami włączenia były: wiek pacjentów (≥ 18 lat), resekcja wątroby 3 segmentów (zgodnie z opisem Couinauda) lub więcej, lesionektomia tylna (segment VI i VII), resekcja samej wątroby lub związana z pierwotnym guzem przewodu pokarmowego lub dróg żółciowych. Kryteria wykluczenia: Z dalszej analizy wykluczono pacjentów z marskością wątroby, synchroniczną ablacją prądem o częstotliwości radiowej lub krioterapią, poddanych segmentektomii, lewej bocznej lesionektomii lub laparoskopowej resekcji wątroby, a także kobiety w ciąży.

Protokół znieczulenia:

Stan pacjentów oceniano za pomocą systemu punktacji ASA (Amerykańskiego Towarzystwa Anestezjologicznego). Zabieg chirurgiczny przeprowadzono przy niskim ośrodkowym ciśnieniu żylnym (5 cm H2O), aby uniknąć nadmiernego krwawienia z cofania się żył nadwątrobowych.13 Znieczulenie pacjentów przeprowadzono przy użyciu jednego protokołu, który był wspólny dla wszystkich uczestniczących ośrodków. Wykluczono pacjentów, u których ten protokół był przeciwwskazany z przyczyn medycznych. Przez cały okres badania stosowano wystandaryzowane znieczulenie ogólne z użyciem tiopentalu, sufentanylu, atrakurium i sewofluranu. Wentylacja mechaniczna została przeprowadzona przy użyciu 50% tlenu w podtlenku azotu i została dostosowana do utrzymania końcowo-wydechowego PCO2 między 4,7 a 6,0 kPa. W ramach profilaktyki przeciwbakteryjnej podawano dożylnie cefazolinę (Cephazolin, laboratorium PANPHARMA, FOUGERES, Francja). Wprowadzono linię tętniczą w celu monitorowania ciśnienia tętniczego i pobrania krwi. Centralne ciśnienie żylne nie było konsekwentnie utrzymywane poniżej z góry określonego poziomu. Śródoperacyjny wlew mleczanu Ringera ograniczono do minimum, praktycznie poniżej 500 ml, aż do zakończenia resekcji miąższu. Po resekcji wątroby, w ciągu jednej godziny podawano hydroksyetyloskrobię 130 (Voluven, Fresenius laboratory, SEVRES, Francja), 20 ml/kg. Następnie podawano dodatkową hydroksyetyloskrobię, świeżo mrożone osocze, zestawy krwinek czerwonych, jak wskazano na podstawie wydalania moczu, hemodynamiki i danych biologicznych. Progi transfuzji krwi to poziom hemoglobiny 7 g/dl dla zdrowych pacjentów w wieku 64 lat lub młodszych oraz 9 g/dl dla pacjentów w wieku 65 lat lub starszych i/lub z wcześniej istniejącą chorobą sercowo-płucną (1).

Protokół chirurgiczny:

Wszyscy pacjenci objęci tym badaniem byli operowani w ośrodkach o dużej objętości przez starszych chirurgów specjalizujących się w chirurgii wątroby i dróg żółciowych. Większą resekcję zdefiniowano jako resekcję 3 lub więcej segmentów wątroby, jak opisał Couinaud. Wstępne przygotowanie niedokrwienne przeprowadzono poprzez sekwencję 10-minutowej okluzji napływu naczyniowego i 10-minutowej reperfuzji przed przerywanym zaciskaniem nasady. Przerywane zaciskanie nasady prowadzono przez sekwencję 15 minut okluzji napływu naczyniowego i 5 minut reperfuzji. Podczas całego procesu przecinania miąższu stosowano zaciskanie przerywane. Podczas wstępnego kondycjonowania niedokrwiennego wątrobę pozostawiono w pozycji natywnej, aby uniknąć procesu niedokrwiennego spowodowanego uciskiem. Biopsje chirurgiczne wątroby wykonano przed przerwaniem dopływu naczyniowego. Wszystkie próbki pobrano w tym samym ośrodku (szpital Cochin) do analizy histologicznej i biologii molekularnej. Urządzenie użyte do zaciśnięcia pozostawiono w gestii chirurga (opaska uciskowa lub zacisk naczyniowy), ale musiało być takie samo zarówno w przypadku przygotowania wstępnego, jak i zaciśnięcia. Do decyzji chirurga pozostawiono technikę przecięcia miąższu wątroby oraz techniki hemostazy i BILIOSTAZY, które wykonywano za pomocą kleszczyków bipolarnych, klipsów metalowych lub podwiązywania w zależności od wielkości naczyń lub dróg żółciowych. Urządzenia stosowane do przecinania miąższu i techniki hemostazy/BILIOSTAZY rejestrowano w przedoperacyjnym formularzu zbierania danych. Pooperacyjny drenaż jamy brzusznej pozostawiono do decyzji chirurga, ale zebrano go w karcie charakterystyki. Zebrano wszystkie powikłania występujące podczas operacji, a także utratę krwi, transfuzję krwi i infuzję płynów.

Obserwacja pacjenta i zbieranie danych:

Obserwacja pacjentów trwała 3 miesiące i została rozpoczęta dzień przed operacją (Di). Biorąc pod uwagę, że pierwotną hipotezą było 50% obniżenie poziomu transaminaz (AST, ALT) w pierwszym dniu po operacji w grupie kondycjonującej, pobrano próbki krwi od wszystkich pacjentów w Di i POD1 w celu pomiaru transaminaz. Wszystkie te próbki zostały zebrane w unikalnym laboratorium biochemicznym (Hospital Cochin), aby uniknąć różnic między laboratoriami. Oprócz tych dwóch próbek, każdy ośrodek prowadził regularną obserwację biologiczną pacjentów według wcześniej ustalonego harmonogramu, który był wspólny dla wszystkich ośrodków. Ocenę biologiczną przeprowadzono na próbkach krwi pobranych na Di i POD 1, 3, 5, 7, 14 i 28. Próbki krwi zbadano pod kątem biochemii wątroby (AST, ALT, PAL, GGT, BT i BC), czasu protrombinowego, czynnika V, liczby krwinek (krwinek czerwonych, krwinek białych i płytek krwi) oraz albuminy. Badanie kliniczne przeprowadzał codziennie starszy chirurg opiekujący się pacjentami do czasu wypisu ze szpitala, a także w POD 15, POD 30 (5 dni) i POD 90 (10 dni). Wszystkie upośledzone wyniki zostały odnotowane w kartach danych. Zebrane powikłania chirurgiczne to: krwawienie wewnątrzbrzuszne, przetoka żółciowa, powikłanie naczyniowe, ropień wewnątrzbrzuszny, zakażenie rany i ponowna interwencja. Zebrane powikłania medyczne to: Infekcja (dróg moczowych, płuc, cewnika) dysfunkcja wątroby, niewydolność wątroby, zapalenie puchliny brzusznej, wysięk płynowy w opłucnej wymagający lub nie drenażu. Zachorowalność i śmiertelność pooperacyjna zdefiniowano jako wszelkie upośledzone wyniki chirurgiczne lub medyczne lub zgony występujące odpowiednio w ciągu POD 90. Gdy konieczna była ponowna hospitalizacja, chorzy byli hospitalizowani na oddziale chirurgicznym. Ostatecznie analiza histologiczna próbek wątroby pobranych podczas operacji została zweryfikowana przez jednego patologa, który nie był świadomy żadnych danych klinicznych.

Analiza statystyczna:

Analizę przeprowadzono zgodnie z zamiarem leczenia. Obliczenia wielkości próby oparto na pierwszorzędowym punkcie końcowym pooperacyjnej (POD1) aminotransferazy asparaginianowej (ALT). Zgodnie z wcześniejszymi danymi (protokół ref. 4-7,9,10) wielkość próby obliczono przy założeniu 50% różnicy w pooperacyjnym poziomie ALT w surowicy z poziomem istotności statystycznej 0,05 i mocą 0,80, stosując dwustronny test t. Obliczenia te wskazywały na włączenie 38 pacjentów w każdej grupie. Modyfikację ALT określono również ilościowo jako różnicę między Di i POD 1. Dane demograficzne, charakterystykę wyjściową i dane chirurgiczne podsumowano według grup przy użyciu statystyki opisowej. Zmienne kategoryczne wyrażono jako liczby (procenty), a porównania między grupami przeprowadzono za pomocą testu chi-kwadrat lub dokładnego testu Fishera, jeśli było to potrzebne. Zmienne ciągłe wyrażono jako średnią (odchylenie standardowe średniej (sd)) i porównano za pomocą dwustronnego testu t. Analizy przeprowadzono przy użyciu oprogramowania SAS, wersja 9.1, SAS institute inc, Cary, Karolina Północna.