Ischemisk förkonditionering vid större hepatektomi (HECLA)

Detta är en prospektiv kontrollerad studie som genomfördes mellan januari 2005 och december 2007. Tre centra specialiserade på lever- och gallkirurgi (Cochin-sjukhuset (Paris, Frankrike), BEAUJON-sjukhuset (Clichy, Frankrike) och PONTCHAILLOU-sjukhuset (Rennes, Frankrike)) deltog i denna studie, som har initierats av avdelningen för hepatobiliärkirurgi och levertransplantation av sjukhuset i Cochin. Protokollet godkändes av etiska kommittéer vid varje deltagande center och ett informerat samtycke erhölls från varje patient innan de registrerades. Åttiosju patienter randomiserades till att antingen få ischemisk förkonditionering före leverresektion under intermittent pedikulär klämning eller inte. Ischemisk förkonditionering utfördes genom en sekvens av 10 minuters vaskulär inflödesocklusion och 10 minuters reperfusion före intermittent pedikulär fastklämning. Intermittent pedikulär klämning utfördes genom en sekvens av 15 minuters vaskulär inflödesocklusion och 5 minuters reperfusion. Randomiseringsprocessen som centraliserades hölls i operationssalen efter att inklusionskriterier kontrollerats och uteslutningskriterier uteslutits. Inklusionskriterier var: patienternas ålder (≥ 18 år), leverresektion av 3 segment (enligt beskrivning av Couinaud) eller fler, posterior lesionektomi (segment VI och VII), leverresektion endast eller associerad med en primär matsmältnings- eller galltumör. Uteslutningskriterier: Patienter med cirros, synkron radiofrekvens- eller kryoterapiablation, som genomgår segmentektomi, vänster lateral lesionektomi eller laparoskopisk leverresektion uteslöts från ytterligare analys, såväl som gravida kvinnor.

Anestesiprotokoll:

Patienternas status utvärderades av ASA (American Society of Anaesthesiology) poängsystem. Kirurgisk procedur utfördes under lågt centralt venöst tryck (5 cm H2O) för att undvika överdriven blödning från suprahepatiska vener tillbakaflöde.13 Patienternas anestesi utfördes med ett enda protokoll som var gemensamt för alla deltagande centra. Patienter hos vilka detta protokoll var kontraindicerat på grund av medicinska skäl exkluderades. En standardiserad allmän anestesi med tiopental, sufentanil, atracurium och sevofluran applicerades under hela studieperioden. Mekanisk ventilation utfördes med användning av 50 % syre i dikväveoxid och justerades för att hålla ändtidal PCO2 mellan 4,7 och 6,0 kPA. Intravenöst cefazolin (Cephazolin, PANPHARMA laboratory, FOUGERES, Frankrike) administrerades för antibioprofylax. En artärlinje sattes in för övervakning av arteriellt tryck och blodprovstagning. Det centrala ventrycket hölls inte konsekvent under en förutbestämd nivå. Intraoperativ Ringer-laktatinfusion begränsades till ett minimum, praktiskt taget under 500 ml, tills parenkymal resektion var avslutad. Efter leverresektion infunderades hydroxietylstärkelse 130 (Voluven, Fresenius laboratorium, SEVRES, Frankrike), 20 ml/kg, på en timme. Därefter administrerades ytterligare hydroxietylstärkelse, färskfrusen plasma, röda blodkroppsförpackningar såsom indikeras av urinproduktion, hemodynamik och biologiska data. Tröskelvärden för blodtransfusion var en hemoglobinnivå på 7 g/dL för friska patienter 64 år eller yngre, och 9 g/dL för patienter 65 år eller äldre och/eller med redan existerande hjärt- och lungsjukdom (1).

Kirurgiskt protokoll:

Alla patienter som ingick i denna studie opererades i högvolymscentra av seniorkirurger specialiserade på lever- och gallkirurgi. Stor resektion definierades som resektion av 3 eller fler leversegment enligt beskrivning av Couinaud. Ischemisk förkonditionering utfördes genom en sekvens av 10 minuters vaskulär inflödesocklusion och 10 minuters reperfusion före intermittent pedikulär fastklämning. Intermittent pedikelklämning genomfördes genom en sekvens av 15 minuters vaskulär inflödesocklusion och 5 minuters reperfusion. Intermittent klämning användes under hela parenkymtransektionsprocessen. Under ischemisk förkonditionering lämnades levern i naturlig position för att undvika ischemisk process på grund av kompression. Kirurgiska leverbiopsier utfördes före efter avbrott i det vaskulära inflödet. Proverna samlades alla in i samma centrum (Cochin Hospital) för histologisk och molekylärbiologisk analys. Anordningen som användes för fastspänning lämnades till kirurgens gottfinnande (Tourniquet eller vaskulär klämma) men måste vara densamma för både förkonditionering och fastspänning. Tekniken som användes för parenkymal levertransektion överläts till kirurgens gottfinnande samt hemostas- och BILIOSTAS-tekniker som utfördes med hjälp av bipolär pincett, metallklämmor eller ligering beroende på kärl eller gallgångars storlek. Enheter som används för parenkymal transektion och hemostas/BILIOSTASIS-tekniker registrerades i det preoperativa datainsamlingsformuläret. Postoperativ dränering av bukhålan lämnades till kirurgens gottfinnande men samlades in i databladet. Alla komplikationer som inträffade under operationen samlades in såväl som blodförlust, blodtransfusion och vätskeinfusion.

Patientens uppföljning och datainsamling:

Patienternas uppföljning var 3 månader och inleddes dagen före operationen (Di). Med tanke på att den primära hypotesen var en 50 % minskning av transaminasnivån (AST, ALAT) på postoperativ dag 1 i prekonditioneringsgruppen, togs blodprover på alla patienter på Di och POD1 för transaminasmätning. Alla dessa prover samlades in i ett unikt biokemilaboratorium (Hospital Cochin) för att undvika variationer mellan laboratorier. Utöver dessa två prover genomförde varje center en regelbunden biologisk uppföljning av patienter enligt ett tidigare fastställt schema som var gemensamt för alla centra. Biologisk bedömning utfördes på blodprover som tagits på Di och POD 1, 3, 5, 7, 14 och 28. Blodprover testades för leverbiokemi (AST, ALT, PAL, GGT, BT och BC), protrombintid, faktor V, antal blodkroppar (röda blodkroppar, vita blodkroppar och blodplättar) och albumin. Klinisk undersökning utfördes varje dag av den seniorkirurg som ansvarade för patienterna tills de skrevs ut från sjukhuset, samt på POD 15, POD 30 (5 dagar) och POD 90 (10 dagar). Alla försämrade utfall noterades i databladen. Kirurgiska komplikationer som samlades in var: Intraabdominal blödning, gallfistel, vaskulär komplikation, intraabdominal abscess, sårinfektion och reintervention. Medicinska komplikationer som samlades in var: Infektion (urinvägar, lungor, kateter) leverdysfunktion, leversvikt, ascit, pleuravätskeutgjutning som kräver dränering eller inte. Postoperativ morbiditet och mortalitet definierades som varje försämrat kirurgiskt eller medicinskt resultat eller dödsfall som inträffade inom POD 90, respektive. När det krävdes återinläggning på sjukhus lades patienterna in på kirurgiska avdelningen. Slutligen granskades histologisk analys av leverproverna som samlats in vid operationen av en enda patolog som inte var medveten om några kliniska data.

Statistisk analys:

Analysen utfördes i intention-to-treat. Beräkningen av provstorleken baserades på primär endpoint postoperativ (POD1) aspartataminotransferas (ALT). Enligt tidigare data (ref 4-7,9,10 protokoll) utfördes provstorleksberäkningen med en förväntan på 50 % skillnad i postoperativ serum ALT-nivå med en statistisk signifikansnivå på 0,05 och en potens på 0,80, med användning av ett tvåsidigt t-test. Denna beräkning indikerade att inkludera 38 patienter i varje grupp. Modifiering av ALT kvantifierades också som skillnaden mellan Di och POD 1. Demografiska data, baslinjeegenskaper och kirurgiska data sammanfattas av grupper med hjälp av beskrivande statistik. Kategoriska variabler uttrycks som siffror (procentsatser) och jämförelser mellan grupper utfördes med chi-kvadrattestet eller Fishers exakta test, vid behov. Kontinuerliga variabler uttrycks som medelvärde (standardavvikelse av medelvärdet (sd)) och jämfördes med tvåsidigt t-test. Analyser utfördes med hjälp av SAS-programvara, version 9.1, SAS institute inc, Cary, North Carolina.