Precondicionamiento isquémico en hepatectomía mayor (HECLA)

Este es un ensayo controlado prospectivo, realizado entre enero de 2005 y diciembre de 2007. Tres centros especializados en cirugía hepatobiliar (hospital Cochin (París, Francia), hospital BEAUJON (Clichy, Francia) y hospital PONTCHAILLOU (Rennes, Francia)) participaron en este estudio, que ha sido iniciado por el departamento de cirugía hepatobiliar y trasplante hepático de el hospital de Cochín. El protocolo fue aprobado por los comités de ética de cada centro participante y se obtuvo un consentimiento informado de cada paciente antes de su inclusión. Ochenta y siete pacientes fueron aleatorizados para recibir preacondicionamiento isquémico antes de la resección hepática con pinzamiento pedicular intermitente o no. El preacondicionamiento isquémico se realizó a través de una secuencia de 10 minutos de oclusión del flujo de entrada vascular y 10 minutos de reperfusión antes del pinzamiento pedicular intermitente. El pinzamiento pedicular intermitente se realizó mediante una secuencia de 15 minutos de oclusión del flujo de entrada vascular y 5 minutos de reperfusión. El proceso de aleatorización, que fue centralizado, se llevó a cabo en el quirófano después de verificar los criterios de inclusión y descartar los criterios de exclusión. Los criterios de inclusión fueron: edad de los pacientes (≥ 18 años), resección hepática de 3 segmentos (como describe Couinaud) o más, lesionectomía posterior (segmento VI y VII), resección hepática sola o asociada a tumor primario digestivo o biliar. Criterios de exclusión: Los pacientes con cirrosis, ablación por radiofrecuencia sincrónica o crioterapia, sometidos a segmentectomía, lesionectomía lateral izquierda o resección hepática laparoscópica fueron excluidos del análisis adicional, así como las mujeres embarazadas.

Protocolo anestésico:

El estado de los pacientes se evaluó mediante el sistema de puntuación de la ASA (Sociedad Americana de Anestesiología). El procedimiento quirúrgico se realizó con presión venosa central baja (5 cm H2O) para evitar el sangrado excesivo por reflujo de las venas suprahepáticas.13 La anestesia de los pacientes se realizó mediante un único protocolo común a todos los centros participantes. Se excluyeron los pacientes en los que este protocolo estaba contraindicado por razones médicas. Durante todo el período de estudio se aplicó una anestesia general estandarizada con tiopental, sufentanilo, atracurio y sevoflurano. La ventilación mecánica se realizó con oxígeno al 50 % en óxido nitroso y se ajustó para mantener la PCO2 al final de la espiración entre 4,7 y 6,0 kPA. Se administró cefazolina intravenosa (Cephazolin, laboratorio PANPHARMA, FOUGERES, Francia) como antibioprofilaxis. Se insertó una línea arterial para el control de la presión arterial y la toma de muestras de sangre. La presión venosa central no se mantuvo constantemente por debajo de un nivel predeterminado. La infusión intraoperatoria de lactato de Ringer se limitó al mínimo, prácticamente por debajo de los 500 ml, hasta completar la resección parenquimatosa. Después de la resección hepática, se infundió hidroxietilalmidón 130 (Voluven, laboratorio Fresenius, SEVRES, Francia), 20 ml/kg, en una hora. A partir de entonces, se administraron más hidroxietilalmidón, plasma fresco congelado y paquetes de glóbulos rojos según lo indicado por la diuresis, la hemodinámica y los datos biológicos. Los umbrales para la transfusión de sangre fueron un nivel de hemoglobina de 7 g/dL para pacientes sanos de 64 años o menos, y de 9 g/dL para pacientes de 65 años o más y/o con enfermedad cardiopulmonar preexistente (1).

Protocolo quirúrgico:

Todos los pacientes incluidos en este estudio fueron operados en centros de alto volumen por cirujanos senior especializados en cirugía hepatobiliar. La resección mayor se definió como la resección de 3 o más segmentos hepáticos según lo descrito por Couinaud. El preacondicionamiento isquémico se realizó a través de una secuencia de 10 minutos de oclusión del flujo de entrada vascular y 10 minutos de reperfusión antes del pinzamiento pedicular intermitente. El pinzamiento intermitente del pedículo se realizó a través de una secuencia de 15 minutos de oclusión del flujo de entrada vascular y 5 minutos de reperfusión. Se utilizó pinzamiento intermitente durante todo el proceso de transección del parénquima. Durante el preacondicionamiento isquémico el hígado se deja en posición nativa para evitar procesos isquémicos por compresión. Se realizaron biopsias hepáticas quirúrgicas antes de la interrupción del flujo vascular. Todas las muestras fueron recolectadas en el mismo centro (Cochin Hospital) para análisis histológicos y de biología molecular. El dispositivo utilizado para el pinzamiento se dejaba a criterio del cirujano (Torniquete o pinza vascular) pero tenía que ser el mismo tanto para el preacondicionamiento como para el pinzamiento. Se dejó a criterio del cirujano la técnica utilizada para la sección del parénquima hepático, así como las técnicas de hemostasia y BILIOSTASIS que se realizaron con pinzas bipolares, grapas metálicas o ligadura según el tamaño de los vasos o vías biliares. Los dispositivos utilizados para la transección del parénquima y las técnicas de hemostasia/BILIOSTASIS se registraron en el formulario de recolección de datos preoperatorios. El drenaje postoperatorio de la cavidad abdominal se dejó a criterio del cirujano pero quedó recogido en la ficha técnica. Se recogieron todas las complicaciones que ocurrieron durante la cirugía, así como la pérdida de sangre, la transfusión de sangre y la infusión de líquidos.

Seguimiento del paciente y recogida de datos:

El seguimiento de los pacientes fue de 3 meses y se inició el día anterior a la cirugía (Di). Dado que la hipótesis principal era una reducción del 50 % en el nivel de transaminasas (AST, ALT) en el día postoperatorio 1 en el grupo de preacondicionamiento, se recolectaron muestras de sangre en todos los pacientes con Di y POD1 para medir las transaminasas. Todas estas muestras fueron recolectadas en un laboratorio de bioquímica único (Hospital Cochin) para evitar variaciones entre laboratorios. Además de estas dos muestras, cada centro realizaba un seguimiento biológico periódico de los pacientes con un calendario previamente establecido y común a todos los centros. La evaluación biológica se realizó en muestras de sangre recolectadas en Di y POD 1, 3, 5, 7, 14 y 28. Las muestras de sangre se analizaron para bioquímica hepática (AST, ALT, PAL, GGT, BT y BC), tiempo de protrombina, factor V, recuento de células sanguíneas (glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas) y albúmina. El examen clínico fue realizado todos los días por el cirujano senior a cargo de los pacientes hasta el alta hospitalaria, así como el POD 15, POD 30 (5 días) y POD 90 (10 días). Todos los resultados deteriorados se anotaron en las hojas de datos. Las complicaciones quirúrgicas recogidas fueron: sangrado intraabdominal, fístula biliar, complicación vascular, absceso intraabdominal, infección de herida y reintervención. Las complicaciones médicas recogidas fueron: Infección (vías urinarias, pulmón, catéter) disfunción hepática, insuficiencia hepática, ascitis, derrame de líquido pleural con necesidad o no de drenaje. La morbilidad y la mortalidad postoperatorias se definieron como cualquier resultado quirúrgico o médico deteriorado o la muerte que ocurriera dentro del POD 90, respectivamente. Cuando se requirió reingreso hospitalario los pacientes fueron hospitalizados en el departamento de cirugía. Finalmente, el análisis histológico de las muestras de hígado recolectadas en la cirugía fue revisado por un solo patólogo que desconocía cualquier dato clínico.

Análisis estadístico:

El análisis se realizó por intención de tratar. El cálculo del tamaño de la muestra se basó en el punto final primario posoperatorio (POD1) aspartato aminotransferasa (ALT). De acuerdo con datos previos (protocolo ref 4-7,9,10), el cálculo del tamaño de la muestra se realizó con la expectativa de una diferencia del 50% en el nivel de ALT sérica posoperatoria con un nivel de significación estadística de 0,05 y una potencia de 0,80, utilizando una prueba t de dos colas. Este cálculo indicó incluir 38 pacientes en cada grupo. La modificación de ALT también se cuantificó como la diferencia entre Di y POD 1. Los datos demográficos, las características iniciales y los datos quirúrgicos se resumen por grupos utilizando estadística descriptiva. Las variables categóricas se expresan como números (porcentajes) y las comparaciones entre grupos se realizaron mediante la prueba de chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher, cuando fue necesario. Las variables continuas se expresan como media (desviación estándar de la media [sd]) y se compararon mediante la prueba t de dos colas. Los análisis se realizaron utilizando el software SAS, versión 9.1, SAS Institute Inc, Cary, Carolina del Norte.