Veiligheidsstudie van ON 013105 bij lymfoom en acute lymfoïde leukemie

Dit is een open-label, dosis-escalatie fase I-onderzoek van ON 013105 bij patiënten met recidiverend/refractair lymfoom of B-cel acute lymfatische leukemie (Philadelphia-chromosoom negatief) die aan alle opname-/uitsluitingscriteria hebben voldaan. Patiënten zullen wekelijkse IV-infusies van 2 uur met ON 013105 krijgen, totdat er bewijs is van ziekteprogressie, ondraaglijke bijwerkingen of intrekking van de toestemming van de patiënt. Tot 12 extra patiënten zullen op RPTD-niveau worden behandeld. De startdosis is 17 mg via een wekelijkse infusie van 2 uur. Elke cyclus duurt drie weken.

Er kunnen maximaal 43 patiënten worden ingeschreven, waarvan ongeveer 7 tot 37 patiënten zullen worden opgenomen in het dosisescalatiegedeelte van het onderzoek om de RPTD te bepalen. Nadat de maximaal toegediende dosis is bereikt en ten minste zes patiënten een voorlopige RPTD hebben gekregen, kunnen maximaal 6 extra patiënten worden ingeschreven in de dosisbevestigingsfase om het RPTD-niveau te bevestigen.

De behandeling zal worden toegediend in het Clinical Research Center voor de eerste dosis voor alle patiënten op elk gegeven dosisniveau. Als er geen toxiciteit is, kunnen volgende doses op dat niveau voor die patiënt poliklinisch worden toegediend, tenzij ziekenhuisopname om een ​​andere reden vereist is.

Volgens het versnelde titratieontwerp van Simon zullen cohorten van één patiënt en dosisverhogingen van 100% worden geïmplementeerd totdat niet-hematologische graad 2-toxiciteit wordt waargenomen tijdens de eerste cyclus van 3 weken. Het ontwerp zal vervolgens worden omgezet in standaard 3/6 patiëntencohorten, beginnend bij het dosisniveau waarbij graad 2-toxiciteit werd waargenomen en daarna dosisverhogingen van 40% voor de daaropvolgende cohorten.

Als geen van de eerste drie patiënten een dosisbeperkende toxiciteit (DLT) ervaart tijdens de eerste cyclus (3 weken), krijgen de volgende 3 patiënten het volgende dosisniveau. Als er bij een van de eerste drie patiënten een DLT is, wordt dit dosisniveau uitgebreid naar 6 patiënten. Als 1 patiënt op 6 DLT ervaart, krijgen de volgende patiënten het volgende dosisniveau. Als ≥ 2 patiënten DLT ervaren op elk dosisniveau, wordt dit dosisniveau de maximaal toegediende dosis genoemd. De maximaal getolereerde dosis (MTD) en RPTD zullen het hoogste dosisniveau zijn onder de maximaal toegediende dosis bij 0 van de 3 patiënten of één van de 6 patiënten met DLT. De dosering zal worden verlaagd tot de direct lagere dosis voor elke patiënt die op enig moment een DLT ervaart.

Als niet-hematologische toxiciteit van graad 1 optreedt, wordt de behandeling voortgezet met de oorspronkelijke dosis zonder dosisverlaging.

Patiënten met een stabiele ziekte of respons kunnen de behandeling voortzetten tot acht cycli van 3 weken. Verdere voortzetting zal worden bepaald door het klinische oordeel van de onderzoeker. Patiënten die om welke reden dan ook afhaken, mogen niet opnieuw deelnemen aan het onderzoek.

Tijdens dag 1 van de eerste cyclus worden bloedmonsters afgenomen voor farmacokinetische beoordeling. Reacties zullen worden beoordeeld volgens Cheson, B.D., et al., Revised Response Criteria for Maligne Lymphoma, J Clin Oncol 2007. 25: p. 579-86.