Sicherheitsstudie von ON 013105 bei Lymphomen und akuter lymphatischer Leukämie

Hierbei handelt es sich um eine offene Phase-I-Studie zur Dosissteigerung von ON 013105 bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Lymphom oder akuter lymphatischer B-Zell-Leukämie (Philadelphia-Chromosom negativ), die alle Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllt haben. Die Patienten erhalten wöchentlich zweistündige intravenöse Infusionen von ON 013105, bis Anzeichen eines Fortschreitens der Krankheit, unerträglicher unerwünschter Ereignisse oder eines Widerrufs der Einwilligung des Patienten vorliegen. Bis zu 12 weitere Patienten werden auf RPTD-Ebene behandelt. Die Anfangsdosis beträgt 17 mg über eine zweistündige wöchentliche Infusion. Jeder Zyklus umfasst drei Wochen.

Es können bis zu 43 Patienten aufgenommen werden, von denen etwa 7 bis 37 Patienten in den Dosiseskalationsteil der Studie zur Bestimmung der RPTD aufgenommen werden. Nachdem die maximal verabreichte Dosis erreicht ist und mindestens sechs Patienten eine vorläufige RPTD erhalten haben, können bis zu sechs weitere Patienten in die Dosisbestätigungsphase aufgenommen werden, um den RPTD-Spiegel zu bestätigen.

Die Behandlung wird im Zentrum für klinische Forschung mit der ersten Dosis für alle Patienten in jeder gegebenen Dosisstufe durchgeführt. Liegt keine Toxizität vor, können diesem Patienten weitere Dosen in dieser Höhe ambulant verabreicht werden, es sei denn, ein Krankenhausaufenthalt ist aus einem anderen Grund erforderlich.

Gemäß dem beschleunigten Titrationsdesign von Simon werden Ein-Patienten-Kohorten und 100-prozentige Dosiserhöhungen implementiert, bis während des ersten dreiwöchigen Zyklus eine nicht-hämatologische Toxizität Grad 2 beobachtet wird. Das Design wird dann auf Standard-3/6-Patientenkohorten umgestellt, beginnend mit der Dosisstufe, bei der Toxizität 2. Grades beobachtet wurde, und anschließende Dosiserhöhungen von 40 % für die nachfolgenden Kohorten.

Wenn bei keinem der ersten drei Patienten während des ersten Zyklus (3 Wochen) eine dosislimitierende Toxizität (DLT) auftritt, erhalten die nächsten 3 Patienten die nächste Dosisstufe. Liegt bei einem der ersten drei Patienten eine DLT vor, wird diese Dosis auf 6 Patienten ausgeweitet. Wenn bei einem von sechs Patienten eine DLT auftritt, erhalten die nächsten Patienten die nächste Dosisstufe. Wenn bei ≥ 2 Patienten DLT bei irgendeiner Dosisstufe auftritt, wird diese Dosisstufe als maximal verabreichte Dosis deklariert. Die maximal tolerierte Dosis (MTD) und RPTD sind die höchste Dosisstufe unterhalb der maximal verabreichten Dosis bei 0 von 3 Patienten oder einem von 6 Patienten mit DLT. Für jeden Patienten, bei dem zu irgendeinem Zeitpunkt eine DLT auftritt, wird die Dosierung auf die unmittelbar niedrigere Dosis reduziert.

Wenn eine nicht-hämatologische Toxizität Grad 1 auftritt, wird die Behandlung mit der ursprünglichen Dosis ohne Dosisreduktion fortgesetzt.

Patienten mit stabiler Erkrankung oder stabilem Ansprechen können die Behandlung bis zu acht 3-Wochen-Zyklen fortsetzen. Die weitere Fortsetzung wird durch das klinische Urteil des Prüfers bestimmt. Patienten, die die Studie aus irgendeinem Grund abbrechen, dürfen nicht erneut an der Studie teilnehmen.

Am ersten Tag des ersten Zyklus werden Blutproben zur pharmakokinetischen Beurteilung entnommen. Die Antworten werden gemäß Cheson, B.D., et al., Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma, J Clin Oncol 2007, bewertet. 25: S. 579-86.