Studio sulla sicurezza di ON 013105 nel linfoma e nella leucemia linfoide acuta

Si tratta di uno studio di fase I in aperto con incremento della dose di ON 013105 in pazienti con linfoma recidivato/refrattario o leucemia linfocitica acuta a cellule B (cromosoma Philadelphia negativo) che hanno soddisfatto tutti i criteri di inclusione/esclusione. I pazienti riceveranno infusioni EV settimanali di 2 ore di ON 013105, fino a prova di progressione della malattia, eventi avversi intollerabili o revoca del consenso del paziente. Fino a 12 pazienti aggiuntivi saranno trattati a livello di RPTD. La dose iniziale sarà di 17 mg in un'infusione settimanale di 2 ore. Ogni ciclo comprenderà tre settimane.

Possono essere arruolati fino a 43 pazienti, di cui circa 7-37 pazienti saranno arruolati nella parte di aumento della dose dello studio per determinare l'RPTD. Dopo che la dose massima somministrata è stata raggiunta e almeno sei pazienti hanno ricevuto un RPTD provvisorio, è possibile arruolare fino a 6 ulteriori pazienti nella fase di conferma della dose per confermare il livello di RPTD.

Il trattamento verrà somministrato nel centro di ricerca clinica per la prima dose per tutti i pazienti a ciascun dato livello di dose. Se non c'è tossicità, le dosi successive a quel livello per quel paziente possono essere somministrate in regime ambulatoriale, a meno che non sia necessario il ricovero ospedaliero per un altro motivo.

Secondo il progetto di titolazione accelerata di Simon, verranno implementate coorti di un paziente e incrementi della dose del 100% fino a quando non si osserva tossicità non ematologica di grado 2 durante il primo ciclo di 3 settimane. Il progetto verrà quindi convertito in coorti standard di 3/6 pazienti a partire dal livello di dose in cui è stata osservata tossicità di grado 2 e dopo incrementi della dose del 40% per le coorti successive.

Se nessuno dei primi tre pazienti presenta una tossicità dose-limitante (DLT) durante il primo ciclo (3 settimane), i successivi 3 pazienti riceveranno il livello di dose successivo. Se è presente una DLT in uno dei primi tre pazienti, questo livello di dose verrà esteso a 6 pazienti. Se 1 paziente su 6 soffre di DLT, i pazienti successivi riceveranno il livello di dose successivo. Se ≥ 2 pazienti manifestano DLT a qualsiasi livello di dose, questo livello di dose sarà dichiarato la dose massima somministrata. La dose massima tollerata (MTD) e la RPTD saranno il livello di dose più elevato al di sotto della dose massima somministrata con 0 pazienti su 3 o 1 paziente su 6 con DLT. Il dosaggio sarà ridotto alla dose più bassa immediata per qualsiasi paziente che sperimenta un DLT in qualsiasi momento.

Se si verifica tossicità non ematologica di grado 1, il trattamento continuerà alla dose originale senza riduzione della dose.

I pazienti con malattia o risposta stabile possono continuare il trattamento fino a otto cicli di 3 settimane. L'ulteriore prosecuzione sarà determinata dal giudizio clinico dello sperimentatore. I pazienti che abbandonano per qualsiasi motivo non possono rientrare nella sperimentazione.

I campioni di sangue verranno raccolti durante il giorno 1 del primo ciclo per la valutazione farmacocinetica. Le risposte saranno valutate secondo Cheson, B.D., et al., Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma, J Clin Oncol 2007. 25: pag. 579-86.