Estudio de seguridad de ON 013105 en linfoma y leucemia linfoide aguda

Este es un estudio de Fase I de etiqueta abierta y aumento de dosis de ON 013105 en pacientes con linfoma recidivante/resistente al tratamiento o leucemia linfocítica aguda de células B (cromosoma de Filadelfia negativo) que cumplieron con todos los criterios de inclusión/exclusión. Los pacientes recibirán infusiones IV semanales de 2 horas de ON 013105, hasta que haya evidencia de progresión de la enfermedad, eventos adversos intolerables o retiro del consentimiento del paciente. Se tratarán hasta 12 pacientes adicionales en el nivel RPTD. La dosis inicial será de 17 mg en una infusión semanal de 2 horas. Cada ciclo comprenderá tres semanas.

Se pueden inscribir hasta 43 pacientes, de los cuales aproximadamente 7 a 37 pacientes se inscribirán en la parte de aumento de dosis del estudio para determinar la RPTD. Una vez que se alcanza la dosis máxima administrada y al menos seis pacientes han recibido una RPTD tentativa, se pueden inscribir hasta 6 pacientes adicionales en la fase de confirmación de la dosis para confirmar el nivel de RPTD.

El tratamiento se administrará en el centro de Investigación Clínica para la primera dosis para todos los pacientes en cada nivel de dosis dado. Si no hay toxicidad, entonces se pueden administrar dosis subsiguientes a ese nivel para ese paciente de forma ambulatoria, a menos que se requiera hospitalización por otra razón.

De acuerdo con el diseño de titulación acelerada de Simon, se implementarán cohortes de un paciente e incrementos de dosis del 100 % hasta que se observe toxicidad no hematológica de grado 2 durante el primer ciclo de 3 semanas. Luego, el diseño se convertirá en cohortes estándar de 3/6 pacientes, comenzando en el nivel de dosis en el que se observó toxicidad de grado 2 y siguiendo incrementos de dosis del 40 % para las cohortes posteriores.

Si ninguno de los primeros tres pacientes experimenta una toxicidad limitante de la dosis (DLT) durante el primer ciclo (3 semanas), los siguientes 3 pacientes recibirán el siguiente nivel de dosis. Si hay una DLT en uno de los tres primeros pacientes, este nivel de dosis se ampliará a 6 pacientes. Si 1 paciente de 6 experimenta DLT, los siguientes pacientes recibirán el siguiente nivel de dosis. Si ≥ 2 pacientes experimentan DLT en cualquier nivel de dosis, este nivel de dosis se declarará la dosis máxima administrada. La Dosis máxima tolerada (MTD) y la RPTD serán el nivel de dosis más alto por debajo de la Dosis máxima administrada con 0 de 3 pacientes o uno de 6 pacientes con DLT. La dosificación se reducirá a la dosis más baja inmediata para cualquier paciente que experimente una DLT en cualquier momento.

Si se produce toxicidad no hematológica de grado 1, se continuará el tratamiento con la dosis original sin reducción de la dosis.

Los pacientes con enfermedad estable o respuesta pueden continuar el tratamiento hasta ocho ciclos de 3 semanas. La continuación posterior será determinada por el juicio clínico del Investigador. Los pacientes que abandonen por cualquier motivo no podrán volver a participar en el ensayo.

Las muestras de sangre se recogerán durante el día 1 del primer ciclo para la evaluación farmacocinética. Las respuestas se evaluarán de acuerdo con Cheson, B.D., et al., Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma, J Clin Oncol 2007. 25: pág. 579-86.