Parenterale voeding Geassocieerde leverziekte: vroege markers en therapie met enterale omega-3-suppletie

Onderzoeksopzet en methoden Studieopzet. Dit is een tweedelig onderzoek met een initiële observatieperiode waarin markers voor PNALD worden geëvalueerd, gevolgd door een gerandomiseerde, gecontroleerde studie van enterale ω3PUFA-suppletie voor de behandeling van PNALD. Patiënten die geen PNALD hebben ontwikkeld, komen in aanmerking voor het eerste deel van de studie waarin vroege markers worden geëvalueerd en kunnen vervolgens doorgaan met deel twee van de studie als PNALD zich ontwikkelt. Als een patiënt wordt overgeplaatst naar een onderzoekslocatie en al PNALD heeft ontwikkeld, komt de patiënt niet in aanmerking voor deel één, maar kan wel worden opgenomen in deel twee van het onderzoek. De onderzoekers zijn verantwoordelijk voor het verkrijgen van geïnformeerde toestemming voor deelname aan het onderzoeksprotocol van de ouder of wettelijke voogd van de patiënt.

Het eerste deel van deze studie zal observationeel zijn om vroege markers te beoordelen die leiden tot PNALD. Als onderdeel van de onderzoeksstudie zullen proefpersonen basislijn- en seriële evaluaties ondergaan (elke 2 weken gedurende de eerste maand gevolgd door maandelijkse evaluaties gedurende 6 maanden) van inflammatoire cytokines (IL-1, IL-6, TNF-alpha), oxidatieve stress markers (8-isoprostane, 8-hydroxydeoxyguanosine, glutathionperoxidase), markers voor leverfibrose (TIMP-1), markers voor endogene steroïdeproductie (glucagon en ACTH), en totale serumgalzuren, essentiële vetzuurprofielen en calprotectine (zie Bijlage III). Andere laboratoriumresultaten die worden getrokken volgens de zorgstandaard voor alle PN-patiënten, inclusief chemiepanels, volledig bloedbeeld, c-reactief proteïne en direct bilirubine, zullen ook worden geregistreerd. Alle bloedmonsters die voor de studie worden verzameld, worden gepland met standaard bloedafnames, dus er zijn geen extra naaldprikken voor studiedeelnemers. Voedingsgegevens, waaronder de hoeveelheid eiwit, lipiden en dextrose geleverd door PN, en de hoeveelheid enterale voeding zullen gedurende het onderzoek wekelijks worden geregistreerd.

Wanneer een proefpersoon PNALD ontwikkelt (drie opeenvolgende directe bilirubineconcentraties > 2 mg/dL), en in staat is om ten minste trofische voedingen (1 ml Q12h) te verdragen, wordt de proefpersoon gerandomiseerd naar ofwel de controlegroep (onze huidige ziekenhuispraktijk inclusief vooruitgang van enterale voeding, ursodiol en cyclische PN, maar niet ω3PUFA) of de actieve behandelingsgroep (huidige ziekenhuispraktijk plus toevoeging van enterale ω3PUFA-suppletie van 1 g/kg/dag met een maximale dosis van 4 g/dag gedurende 12 weken periode). Alle patiënten zullen beginnen met 1 g/kg/dag met een maximale dosis van 4 g/dag. De dosis van 1 g/kg/dag is dezelfde dosis die onderzoekers van het Children's Hospital in Boston gebruikten bij het onderzoek naar intraveneus ω3PUFA. Ze gebruikten ook een maximale dosis van 4 g/dag voor patiënten die ≥4 kg wogen. Er zal geen dosistitratie plaatsvinden. Doses kunnen worden verdeeld zodat patiënten slechts 1 g per dosis krijgen. Als een patiënt dus 3 kg weegt, krijgt hij driemaal daags 1 g. De maximale frequentie is 4 keer per dag. Alle ω3PUFA worden geleverd als Lovaza (geef details over de fabrikant) 1 g met vloeistof gevulde capsules. Daarom zal een patiëntdosis 1 capsule per kg gewicht zijn met een maximum van 4 capsules per dag. Naarmate patiënten groeien, wordt de Lovaza gehandhaafd op 1 g/kg/dag afgerond op de dichtstbijzijnde capsule en niet hoger dan 4 g/dag. Om de dosis toe te dienen, zuigt de verpleegkundige de vloeistof op uit een Lovaza l g-capsule en geeft deze aan het kind via een voedingssonde of oraal als het kind geen voedingssonde heeft geplaatst.

Randomisatie vindt plaats in de Le Bonheur Apotheekafdeling op basis van een geblokkeerde lijst met willekeurige nummers (d.w.z. patiënten met oneven inschrijvingsnummers worden gerandomiseerd naar één groep en patiënten met even nummers worden gerandomiseerd naar de alternatieve groep). Aan het einde van de periode van 12 weken wordt het onderzoek open-label, waarbij proefpersonen uit de controlegroep die PNALD blijven hebben een enterale ω3PUFA-suppletie van 1 g/kg/dag krijgen. Deze patiënten krijgen ook een maximale dosis van 4 g/dag als ze ≥ 4 kg wegen. Er vindt geen dosistitratie plaats. Suppletie met ω3PUFA wordt voortgezet totdat PNALD is verdwenen (direct bilirubine < 2 mg/dL) of de onderzoekers hebben vastgesteld dat de patiënt geen baat heeft bij suppletie met ω3PUFA. Er zullen geen extra bloedafnames zijn voor deze fase van het onderzoek.

Alle patiënten zullen gedurende 6 maanden in het onderzoek worden gevolgd of tot stopzetting van PN, of ontslag uit het ziekenhuis zonder de ontwikkeling van PNALD. Als een onderzoekspatiënt met PNALD tijdens de onderzoeksperiode uit het ziekenhuis wordt ontslagen, zal de patiënt worden aangemoedigd om door te gaan met het onderzoek en Lovaza thuis te ontvangen en de resterende maandelijkse onderzoeksevaluaties te laten uitvoeren in de aangesloten pediatrische gastro-enterologische kliniek.

Elke studie-evaluatie omvat laboratoriummonitoring waarbij een extra 2 ml bloed wordt afgenomen in combinatie met routinematige klinisch noodzakelijke laboratoriumtests. Deze bloedafname duurt minder dan 5 minuten. Alle andere onderzoeksinformatie kan worden verzameld uit klinisch noodzakelijke beoordelingen van patiënten (d.w.z. gewicht, voedingsgeschiedenis, medicatie, PN-formulering) en zouden geen extra tijd nodig moeten hebben voor deelname aan het onderzoek.