Lebererkrankungen im Zusammenhang mit parenteraler Ernährung: Frühe Marker und Therapie mit enteraler Omega-3-Supplementierung

Forschungsdesign und Methoden Studiendesign. Dies ist eine zweiteilige Studie, die einen ersten Beobachtungszeitraum umfasst, in dem Marker für PNALD bewertet werden, gefolgt von einer randomisierten, kontrollierten Studie zur enteralen ω3PUFA-Supplementierung zur Behandlung von PNALD. Patienten, die keine PNALD entwickelt haben, kommen für den ersten Teil der Studie in Frage, in dem Frühmarker ausgewertet werden, und können dann mit Teil zwei der Studie fortfahren, wenn sich PNALD entwickelt. Wenn ein Patient an ein Studienzentrum verlegt wird und bereits eine PNALD entwickelt hat, kommt der Patient nicht für Teil eins in Frage, kann aber in Teil zwei der Studie aufgenommen werden. Die Prüfärzte sind dafür verantwortlich, von den Eltern oder Erziehungsberechtigten des Patienten die Einverständniserklärung zur Aufnahme in das Studienprotokoll einzuholen.

Der erste Teil dieser Studie wird beobachtend sein, um frühe Marker zu bewerten, die zu PNALD führen. Als Teil der Forschungsstudie werden bei den Probanden Ausgangs- und Reihenuntersuchungen (alle 2 Wochen für den ersten Monat, gefolgt von monatlichen Bewertungen für 6 Monate) von entzündlichen Zytokinen (IL-1, IL-6, TNF-alpha) und oxidativem Stress durchgeführt Marker (8-Isoprostan, 8-Hydroxydeoxyguanosin, Glutathionperoxidase), Marker für Leberfibrose (TIMP-1), Marker für die endogene Steroidproduktion (Glukagon und ACTH) und Gesamtgallensäuren im Serum, Profile essentieller Fettsäuren und Calprotectin (siehe Anhang III). Andere Laborergebnisse, die gemäß Behandlungsstandard für alle PN-Patienten gezogen werden, einschließlich Chemie-Panels, vollständiges Blutbild, c-reaktives Protein und direktes Bilirubin, werden ebenfalls aufgezeichnet. Alle für die Studie entnommenen Blutproben werden mit Standard-Blutentnahmen geplant, sodass für die Studienteilnehmer keine zusätzlichen Nadelstiche anfallen. Ernährungsdaten, einschließlich der Menge an Protein, Lipiden und Dextrose, die von PN bereitgestellt werden, und die Menge der enteralen Ernährung werden für die Dauer der Studie wöchentlich aufgezeichnet.

Wenn ein Proband PNALD entwickelt (drei aufeinanderfolgende direkte Bilirubinkonzentrationen > 2 mg/dl) und in der Lage ist, mindestens trophische Nahrung (1 ml alle 12 h) zu vertragen, wird der Proband randomisiert entweder der Kontrollgruppe (unsere derzeitige Krankenhauspraxis einschließlich Beförderung enterale Ernährung, Ursodiol und zyklische PN, aber nicht ω3PUFA) oder die aktive Behandlungsgruppe (aktuelle Krankenhauspraxis plus zusätzliche enterale ω3PUFA-Supplementierung von 1 g/kg/Tag mit einer maximalen Dosis von 4 g/Tag für 12 Wochen Zeitraum). Alle Patienten werden mit 1 g/kg/Tag mit einer Höchstdosis von 4 g/Tag begonnen. Die Dosis von 1 g/kg/Tag ist die gleiche Dosis, die von Forschern am Children's Hospital of Boston bei den Untersuchungen von intravenösem ω3PUFA verwendet wurde. Sie verwendeten auch eine Höchstdosis von 4 g/Tag für Patienten mit einem Gewicht von ≥ 4 kg. Es findet keine Dosistitration statt. Die Dosen können so geteilt werden, dass die Patienten nur 1 g pro Dosis erhalten. Wenn ein Patient also 3 kg wiegt, erhält er dreimal täglich 1 g. Die maximale Häufigkeit beträgt 4-mal täglich. Alle ω3PUFA werden als mit Flüssigkeit gefüllte Lovaza-Kapseln (mit Angabe des Herstellers) zu 1 g geliefert. Daher beträgt die Patientendosis 1 Kapsel pro kg Körpergewicht mit maximal 4 Kapseln pro Tag. Während die Patienten wachsen, wird Lovaza bei 1 g/kg/Tag, aufgerundet auf die nächste Kapsel, beibehalten und darf 4 g/Tag nicht überschreiten. Um die Dosis zu verabreichen, entnimmt die Krankenschwester die Flüssigkeit aus einer Lovaza-l-g-Kapsel und gibt sie dem Kind über eine Sonde oder oral, wenn dem Kind keine Sonde gelegt wurde.

Die Randomisierung erfolgt in der Apothekenabteilung von Le Bonheur auf der Grundlage einer gesperrten Liste von Zufallszahlen (d. h. Patienten mit ungeraden Registrierungsnummern werden in eine Gruppe randomisiert und Patienten mit geraden Nummern werden in die alternative Gruppe randomisiert). Am Ende des 12-wöchigen Zeitraums wird die Studie unverblindet, wobei Probanden der Kontrollgruppe, die weiterhin an PNALD leiden, eine enterale ω3PUFA-Ergänzung von 1 g/kg/Tag erhalten. Diese Patienten erhalten ebenfalls eine Höchstdosis von 4 g/Tag, wenn sie ≥ 4 kg wiegen. Es findet keine Dosistitration statt. Die ω3PUFA-Supplementierung wird fortgesetzt, bis die PNALD abgeklungen ist (direktes Bilirubin < 2 mg/dl) oder die Prüfärzte feststellen, dass der Patient keinen Nutzen aus der ω3PUFA-Supplementierung zieht. Für diese Phase der Studie werden keine zusätzlichen Blutentnahmen durchgeführt.

Alle Patienten werden in der Studie für 6 Monate oder bis zum Absetzen der PN oder bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus ohne Entwicklung einer PNALD nachbeobachtet. Wenn ein Studienpatient mit PNALD während des Studienzeitraums aus dem Krankenhaus entlassen wird, wird der Patient ermutigt, die Studie fortzusetzen und Lovaza zu Hause zu erhalten und die verbleibenden monatlichen Studienauswertungen in der angeschlossenen pädiatrischen Gastroenterologie-Klinik durchführen zu lassen.

Jede Studienbewertung umfasst eine Laborüberwachung, bei der zusätzlich 2 ml Blut in Verbindung mit routinemäßigen klinisch notwendigen Labortests entnommen werden. Diese Blutabnahme sollte weniger als 5 Minuten dauern. Alle anderen Studieninformationen können aus klinisch erforderlichen Patientenbeurteilungen (d. h. Gewicht, Fütterungsvorgeschichte, Medikamente, PN-Formulierung) und sollte keine zusätzliche Zeit für die Teilnahme an der Studie erfordern.