Malattia epatica associata alla nutrizione parenterale: marcatori precoci e terapia con integrazione enterale di omega-3

Progettazione della ricerca e progettazione dello studio dei metodi. Questo è uno studio in due parti che include un periodo di osservazione iniziale in cui vengono valutati i marcatori per PNALD, seguito da uno studio randomizzato e controllato di integrazione enterale di ω3PUFA per il trattamento di PNALD. I pazienti che non hanno sviluppato PNALD saranno idonei per la prima parte dello studio valutando i marcatori precoci e potranno quindi continuare con la seconda parte dello studio se si sviluppa PNALD. Se un paziente viene trasferito in un centro dello studio e ha già sviluppato PNALD, il paziente non sarà idoneo per la prima parte, ma potrebbe essere incluso nella seconda parte dello studio. Gli investigatori saranno responsabili di ricevere il consenso informato per l'arruolamento nel protocollo di studio dal genitore o dal tutore legale del paziente.

La prima parte di questo studio sarà osservazionale per valutare i marcatori precoci che portano a PNALD. Come parte dello studio di ricerca, i soggetti avranno valutazioni di base e seriali (ogni 2 settimane per il primo mese seguite da valutazioni mensili per 6 mesi) di citochine infiammatorie (IL-1, IL-6, TNF-alfa), stress ossidativo marcatori (8-isoprostano, 8-idrossideossiguanosina, glutatione perossidasi), marcatori per la fibrosi epatica (TIMP-1), marcatori per la produzione endogena di steroidi (glucagone e ACTH) e acidi biliari sierici totali, profili di acidi grassi essenziali e calprotectina (vedere Appendice III). Saranno registrati anche altri risultati di laboratorio che vengono elaborati secondo lo standard di cura per tutti i pazienti con PN, inclusi pannelli chimici, emocromo completo, proteina c-reattiva e bilirubina diretta. Tutti i campioni di sangue raccolti per lo studio saranno programmati con prelievi di sangue standard di cura, quindi non ci sono punture aggiuntive per i partecipanti allo studio. I dati nutrizionali inclusa la quantità di proteine, lipidi e destrosio forniti da PN e la quantità di nutrizione enterale saranno registrati settimanalmente per la durata dello studio.

Quando un soggetto sviluppa PNALD (tre concentrazioni consecutive di bilirubina diretta > 2 mg/dL) ed è in grado di tollerare almeno alimenti trofici (1 mL ogni 12 ore), il soggetto verrà randomizzato al gruppo di controllo (la nostra attuale pratica ospedaliera include l'avanzamento di nutrizione enterale, ursodiolo e PN ciclica, ma non ω3PUFA) o il gruppo di trattamento attivo (attuale pratica ospedaliera più l'aggiunta di supplementazione enterale di ω3PUFA di 1 g/kg/die con una dose massima di 4 g/die per 12 settimane periodo). Tutti i pazienti inizieranno con 1 g/kg/giorno con una dose massima di 4 g/giorno. La dose di 1 g/kg/giorno è la stessa usata dai ricercatori del Children's Hospital di Boston nelle indagini sui ω3PUFA per via endovenosa. Hanno anche utilizzato una dose massima di 4 g/die per i pazienti di peso ≥4 kg. Non ci sarà alcuna titolazione della dose. Le dosi possono essere suddivise in modo che i pazienti ricevano solo 1 g per dose. Pertanto, se un paziente pesa 3 kg riceverà 1 g tre volte al giorno. La frequenza massima sarà di 4 volte al giorno. Tutti i ω3PUFA saranno forniti come Lovaza (fornire specifiche sul produttore) capsule riempite di liquido da 1 g. Pertanto una dose per paziente sarà di 1 capsula per kg di peso con un massimo di 4 capsule al giorno. Man mano che i pazienti crescono, il Lovaza sarà mantenuto a 1 g/kg/giorno arrotondato alla capsula più vicina e non dovrà superare i 4 g/giorno. Per somministrare la dose, l'infermiere preleverà il liquido da una capsula di Lovaza lg e lo somministrerà al bambino tramite sondino o per via orale se il bambino non ha un sondino.

La randomizzazione avverrà presso il dipartimento della farmacia Le Bonheur sulla base di un elenco bloccato di numeri casuali (ovvero, i pazienti che ricevono numeri di iscrizione dispari verranno randomizzati in un gruppo e quelli con numeri pari verranno randomizzati nel gruppo alternativo). Alla fine del periodo di 12 settimane, lo studio diventerà in aperto, per cui i soggetti del gruppo di controllo che continuano ad avere PNALD riceveranno un'integrazione enterale di ω3PUFA di 1 g/kg/giorno. Questi pazienti riceveranno anche una dose massima di 4 g/die se pesano ≥ 4 kg. Non ci sarà alcuna titolazione della dose. L'integrazione con ω3PUFA continuerà fino alla risoluzione del PNALD (bilirubina diretta < 2 mg/dL) o fino a quando gli investigatori non determineranno che il paziente non riceve alcun beneficio dall'integrazione con ω3PUFA. Non ci saranno ulteriori prelievi di sangue per questa fase dello studio.

Tutti i pazienti saranno seguiti nello studio per 6 mesi o fino all'interruzione della PN o alla dimissione dall'ospedale senza lo sviluppo di PNALD. Se un paziente dello studio con PNALD viene dimesso dall'ospedale durante il periodo di studio, il paziente sarà incoraggiato a continuare lo studio e ricevere Lovaza a casa e avere le restanti valutazioni mensili dello studio presso la clinica di gastroenterologia pediatrica affiliata.

Ogni valutazione dello studio includerà il monitoraggio di laboratorio in cui verranno prelevati altri 2 ml di sangue insieme ai test di laboratorio di routine clinicamente necessari. Questo prelievo di sangue dovrebbe richiedere meno di 5 minuti. Tutte le altre informazioni sullo studio possono essere raccolte dalle valutazioni clinicamente necessarie del paziente (ad es. peso, storia dell'alimentazione, farmaci, formulazione PN) e non dovrebbe richiedere tempo aggiuntivo per il coinvolgimento nello studio.