Enfermedad hepática asociada a nutrición parenteral: marcadores tempranos y terapia con suplementos enterales de omega-3

Diseño de Investigación y Diseño de Estudio de Métodos. Este es un estudio de dos partes que incluye un período de observación inicial en el que se evalúan los marcadores de PNALD, seguido de un ensayo aleatorizado y controlado de suplementos enterales de ω3PUFA para el tratamiento de PNALD. Los pacientes que no han desarrollado PNALD serán elegibles para la primera parte del estudio que evalúa los marcadores tempranos y luego pueden continuar con la segunda parte del estudio si se desarrolla PNALD. Si un paciente es transferido a un sitio de estudio y ya ha desarrollado PNALD, el paciente no será elegible para la primera parte, pero puede ser incluido en la segunda parte del estudio. Los investigadores serán responsables de recibir el consentimiento informado de los padres o tutores legales del paciente para la inscripción en el protocolo del estudio.

La primera parte de este estudio será observacional para evaluar los marcadores tempranos que conducen a PNALD. Como parte del estudio de investigación, los sujetos tendrán evaluaciones iniciales y en serie (cada 2 semanas durante el primer mes seguido de evaluaciones mensuales durante 6 meses) de citoquinas inflamatorias (IL-1, IL-6, TNF-alfa), estrés oxidativo (8-isoprostano, 8-hidroxideoxiguanosina, glutatión peroxidasa), marcadores de fibrosis hepática (TIMP-1), marcadores de producción de esteroides endógenos (glucagón y ACTH) y ácidos biliares séricos totales, perfiles de ácidos grasos esenciales y calprotectina (ver Apéndice III). También se registrarán otros resultados de laboratorio que se obtienen según el estándar de atención para todos los pacientes con NP, incluidos los paneles de química, hemogramas completos, proteína c reactiva y bilirrubina directa. Todas las muestras de sangre recolectadas para el estudio se programarán con extracciones de sangre estándar de atención, por lo que no hay pinchazos de aguja adicionales para los participantes del estudio. Los datos de nutrición, incluida la cantidad de proteínas, lípidos y dextrosa proporcionados por NP, y la cantidad de alimentación enteral se registrarán semanalmente durante la duración del estudio.

Cuando un sujeto desarrolla PNALD (tres concentraciones consecutivas de bilirrubina directa > 2 mg/dl) y es capaz de tolerar al menos alimentos tróficos (1 ml cada 12 h), el sujeto se aleatorizará al grupo de control (nuestra práctica hospitalaria actual que incluye avance de alimentación enteral, ursodiol y NP cíclica, pero no ω3PUFA) o el grupo de tratamiento activo (práctica hospitalaria actual más la adición de suplementos enterales de ω3PUFA de 1 g/kg/día con una dosis máxima de 4 g/día durante 12 semanas). período). Todos los pacientes comenzarán con 1 g/kg/día con una dosis máxima de 4 g/día. La dosis de 1 g/kg/día es la misma dosis utilizada por los investigadores del Children's Hospital of Boston en las investigaciones de ω3PUFA intravenosos. También utilizaron una dosis máxima de 4 g/día para pacientes con peso ≥4 kg. No habrá ninguna titulación de dosis. Las dosis pueden dividirse de modo que los pacientes reciban solo 1 g por dosis. Por lo tanto, si un paciente pesa 3 kg, recibirá 1 g tres veces al día. La frecuencia máxima será de 4 veces al día. Todos los ω3PUFA se suministrarán como Lovaza (indique los detalles del fabricante) cápsulas llenas de líquido de 1 g. Por tanto, la dosis para el paciente será de 1 cápsula por kg de peso con un máximo de 4 cápsulas al día. A medida que los pacientes crezcan, Lovaza se mantendrá en 1 g/kg/día redondeado a la cápsula más cercana y sin exceder los 4 g/día. Para administrar la dosis, la enfermera extraerá el líquido de una cápsula de Lovaza l g y se lo administrará al niño a través de una sonda de alimentación u oralmente si el niño no tiene colocada una sonda de alimentación.

La aleatorización se llevará a cabo en el Departamento de Farmacia de Le Bonheur en función de una lista bloqueada de números aleatorios (es decir, los pacientes que reciban números de inscripción impares se aleatorizarán a un grupo y los que tengan números pares se aleatorizarán al grupo alternativo). Al final del período de 12 semanas, el estudio será de etiqueta abierta, por lo que los sujetos del grupo de control que continúan teniendo PNALD recibirán suplementos enterales de ω3PUFA de 1 g/kg/día. Estos pacientes también tendrán una dosis máxima de 4 g/día si pesan ≥ 4 kg. No habrá titulación de dosis. La suplementación con ω3PUFA continuará hasta que se resuelva la PANLD (bilirrubina directa < 2 mg/dl) o los investigadores determinen que el paciente no recibe ningún beneficio de la suplementación con ω3PUFA. No habrá extracciones de sangre adicionales para esta fase del estudio.

Todos los pacientes serán seguidos en el estudio durante 6 meses o hasta la interrupción de la NP o el alta del hospital sin el desarrollo de PNALD. Si cualquier paciente del estudio con PNALD es dado de alta del hospital durante el período del estudio, se alentará al paciente a continuar en el estudio y recibir Lovaza en casa y tener las evaluaciones mensuales restantes del estudio en la Clínica de Gastroenterología Pediátrica afiliada.

Cada evaluación del estudio incluirá un control de laboratorio en el que se extraerán 2 ml adicionales de sangre junto con las pruebas de laboratorio de rutina clínicamente necesarias. Esta extracción de sangre debe tomar menos de 5 minutos. Toda la demás información del estudio se puede recopilar a partir de evaluaciones de pacientes clínicamente necesarias (es decir, peso, historial de alimentación, medicamentos, formulación de NP) y no debe requerir tiempo adicional para la participación en el estudio.