Choroba wątroby związana z żywieniem pozajelitowym: wczesne markery i terapia z dojelitową suplementacją omega-3

Projekt badań i metody Projektowanie badań. Jest to dwuczęściowe badanie, które obejmuje początkowy okres obserwacji, podczas którego oceniane są markery PNALD, po którym następuje randomizowana, kontrolowana próba dojelitowej suplementacji ω3PUFA w leczeniu PNALD. Pacjenci, u których nie rozwinął się PNALD, będą kwalifikować się do pierwszej części badania oceniającego wczesne markery, a następnie mogą kontynuować drugą część badania, jeśli rozwinie się PNALD. Jeśli pacjent zostanie przeniesiony do ośrodka badawczego i rozwinął się już PNALD, nie będzie kwalifikował się do części pierwszej, ale może zostać włączony do części drugiej badania. Badacze będą odpowiedzialni za uzyskanie świadomej zgody na włączenie do protokołu badania od rodzica lub opiekuna prawnego pacjenta.

Pierwsza część tego badania będzie miała charakter obserwacyjny, aby ocenić wczesne markery prowadzące do PNALD. W ramach badania uczestnicy będą mieli podstawowe i seryjne oceny (co 2 tygodnie przez pierwszy miesiąc, a następnie comiesięczne oceny przez 6 miesięcy) cytokin zapalnych (IL-1, IL-6, TNF-alfa), stresu oksydacyjnego markery (8-izoprostanu, 8-hydroksydeoksyguanozyny, peroksydazy glutationowej), markery zwłóknienia wątroby (TIMP-1), markery endogennej produkcji steroidów (glukagonu i ACTH) i całkowitych kwasów żółciowych w surowicy, profili niezbędnych kwasów tłuszczowych i kalprotektyny (patrz Dodatek III). Rejestrowane będą również inne wyniki laboratoryjne, które są pobierane zgodnie ze standardami opieki dla wszystkich pacjentów z PN, w tym panele chemiczne, pełna morfologia krwi, białko c-reaktywne i bilirubina bezpośrednia. Wszystkie próbki krwi pobrane do badania zostaną zaplanowane z pobraniem krwi w ramach standardowej opieki, więc nie ma dodatkowych nakłuć igłami dla uczestników badania. Dane żywieniowe, w tym ilość białka, lipidów i dekstrozy dostarczone przez PN, oraz ilość żywienia dojelitowego będą rejestrowane co tydzień przez czas trwania badania.

Kiedy u pacjenta rozwinie się PNALD (trzy kolejne stężenia bilirubiny bezpośredniej > 2 mg/dL) i jest w stanie tolerować co najmniej żywienie troficzne (1 ml co 12 godzin), pacjent zostanie losowo przydzielony do grupy kontrolnej (nasza obecna praktyka szpitalna, w tym zaawansowana żywienia dojelitowego, ursodiolu i cyklicznego PN, ale bez ω3PUFA) lub aktywnej (obecna praktyka szpitalna plus dodatek dojelitowej suplementacji ω3PUFA w dawce 1 g/kg/dobę z maksymalną dawką 4 g/dobę przez 12 tygodni okres). Wszyscy pacjenci będą rozpoczynać leczenie od dawki 1 g/kg mc./dobę z maksymalną dawką 4 g/dobę. Dawka 1 g/kg/dobę jest tą samą dawką, jaką stosowali badacze ze Szpitala Dziecięcego w Bostonie w badaniach dożylnych ω3PUFA. Zastosowali również maksymalną dawkę 4 g/dobę dla pacjentów o masie ciała ≥4 kg. Nie będzie żadnego dostosowywania dawki. Dawki można podzielić tak, aby pacjenci otrzymywali tylko 1 g na dawkę. Dlatego jeśli pacjent waży 3 kg, otrzyma 1 g trzy razy dziennie. Maksymalna częstotliwość wyniesie 4 razy dziennie. Wszystkie ω3PUFA będą dostarczane jako Lovaza (podać dane producenta) 1 g kapsułki wypełnione płynem. Dlatego dawka dla pacjenta będzie wynosić 1 kapsułkę na kg masy ciała, maksymalnie 4 kapsułki na dobę. W miarę wzrostu pacjentów Lovaza będzie utrzymywana na poziomie 1 g/kg mc./dobę z zaokrągleniem do najbliższej kapsułki i nieprzekraczać 4 g/dobę. W celu podania dawki pielęgniarka pobiera płyn z kapsułki Lovaza l g i podaje dziecku przez sondę do karmienia lub doustnie, jeśli dziecko nie ma założonej sondy do karmienia.

Randomizacja odbędzie się w Le Bonheur Pharmacy Department w oparciu o zablokowaną listę liczb losowych (tj. pacjenci otrzymujący nieparzyste numery rejestracyjne zostaną losowo przydzieleni do jednej grupy, a ci z liczbami parzystymi zostaną losowo przydzieleni do grupy alternatywnej). Pod koniec 12-tygodniowego okresu badanie stanie się otwarte, w ramach którego osoby z grupy kontrolnej, które nadal mają PNALD, otrzymają dojelitową suplementację ω3PUFA w dawce 1 g/kg/dzień. Pacjenci o masie ciała ≥ 4 kg również otrzymają dawkę maksymalną 4 g na dobę. Nie będzie dostosowywania dawki. Suplementacja ω3PUFA będzie kontynuowana do czasu ustąpienia PNALD (bilirubina bezpośrednia < 2 mg/dl) lub badacze stwierdzą, że pacjent nie odnosi żadnych korzyści z suplementacji ω3PUFA. W tej fazie badania nie będzie dodatkowych pobrań krwi.

Wszyscy pacjenci będą obserwowani w badaniu przez 6 miesięcy lub do odstawienia PN lub wypisu ze szpitala bez rozwoju PNALD. Jeśli jakikolwiek badany pacjent z PNALD zostanie wypisany ze szpitala w okresie badania, pacjent będzie zachęcany do kontynuowania badania i przyjmowania leku Lovaza w domu oraz do poddania się pozostałym comiesięcznym ocenom badania w stowarzyszonej Klinice Gastroenterologii Dziecięcej.

Każda ocena badania będzie obejmować monitorowanie laboratoryjne, podczas którego zostaną pobrane dodatkowe 2 ml krwi w połączeniu z rutynowymi klinicznie niezbędnymi badaniami laboratoryjnymi. To pobieranie krwi powinno zająć mniej niż 5 minut. Wszystkie inne informacje dotyczące badań można uzyskać z niezbędnych klinicznie ocen pacjentów (tj. waga, historia karmienia, przyjmowane leki, skład PN) i nie powinny wymagać dodatkowego czasu na udział w badaniu.