Prognostische waarde van interferon-gamma-afgiftetesten bij het voorspellen van actieve tuberculose bij personen met of risico lopen op latente tuberculose-infectie (PREDICT)

ONTWERP: prospectieve cohortstudie van personen (> of = 16 jaar) die: (a) nauwe contacten hebben met tbc-gevallen of (b) nieuwkomers zijn uit landen met een hoge incidentie (>40/100.000). SNELHEID: Londense tbc-klinieken. NE London TB Network Primary Care Practices. Alle onderzoekslocaties worden gecoördineerd vanuit het HPA Center for Infections.

GEZONDHEIDSTECHNOLOGIEËN (LTBI-MAATREGELEN): Deelnemers worden getest door Mantoux TST en twee IGRA-testen (Quantiferon-Gold In Tube ELISA) en ELISpot-assay (hetzelfde als Tspot.TB). Er wordt een bloedmonster van 25 ml afgenomen waarbij het residu, na IGRA-testen, volledige bloedtelling en herhaling van onbepaalde assays, wordt bewaard voor toekomstig onderzoek.

Alle tests worden uitgevoerd met behulp van gestandaardiseerde protocollen.(6) ACTIE NA HET TESTEN: Dit volgt de bestaande NICE-richtlijnen. (1;2) A) Indien negatief door TST en IGRA, alleen follow-up. B) Indien positief door TST- of IGRA-testen, wordt actieve tuberculose uitgesloten. Degenen zonder actieve tbc zullen worden opgevolgd. C) Indien positief door IGRA & TST-test en > 35 jaar, alleen follow-up en voor die 16-34 jaar zal chemoprofylaxe worden aangeboden met afgewogen advies over mogelijke voordelen/risico's.

PRIMAIRE UITKOMST: Ontwikkeling van actieve tuberculose. Prognostische waarden van tests gekwantificeerd als incidentieratio's (RR) onder contacten en nieuwkomers. SECUNDAIRE UITKOMST: Bijwerkingen van chemoprofylaxe.

FOLLOW-UP: gemiddeld 24 maanden vanaf de datum van IGRA/TST-testen. a) telefoontje naar huisarts en/of patiënten na 24 maanden. b) nationaal verscherpt tbc-surveillance. c) nationale databank van op cultuur bewezen tbc. d) Kliniekdossiers. AANVULLENDE GEGEVENS:

verzameld over alle potentiële brongevallen en contacten met behulp van een vragenlijst en beoordeling van medische dossiers (zie hieronder). De hiv-status wordt aan het einde van de follow-upperiode bepaald door middel van een geanonimiseerde koppeling met het nationale hiv-surveillancesysteem, dat betrouwbaar is.(4) DNA-vingerafdrukgegevens, uit de nationale databank voor stamtypering, zullen worden gebruikt om de overdracht tussen indexgevallen en daaropvolgende diagnoses onder contacten vast te stellen.

ANALYSEPLAN: De voorspellende prestaties van elke test (TST, ELISpot en ELISA) zullen worden samengevat als de RR van testpositieven bij degenen die actieve tuberculose ontwikkelen in vergelijking met niet (analoog aan positieve waarschijnlijkheidsratio: TPR/FPR). GEE Poisson-regressie zal ziekte-RR's vergelijken tussen tests die rekening houden met de duur van de follow-up en het benutten van patiëntvergelijkingen van tests. Het absolute ziekterisico in verschillende groepen zal worden beschreven bij degenen zonder bewijs van LTBI en degenen met LTBI die wel of geen chemoprofylaxe hebben gekregen. Overige analyses: hiv-geïnfecteerden en risicofactoren voor LTBI.

STEEKPROEFGROOTTE: Uitgaande van een LTBI-percentage van 30%, 5% progressief naar actieve tuberculose in 2 jaar indien onbehandeld en 20% verlies voor follow-up, geven simulaties aan dat een cohort van 5.000 een vermogen van 80% zou hebben om klinisch belangrijke verschillen in voorspellende prestaties te detecteren (P<0,05) die zou voortvloeien uit verschillen in sensitiviteit en specificiteit van 10% tussen tests voor het opsporen van LTBI. 50% van de tbc-contacten en nieuwkomers is ouder dan 35 jaar, dus een cohort van 10.000 identificeert 5.000 voor de primaire analyse van progressie zonder behandeling. Het testen en opvolgen van 10.000 zou geschikte secundaire analyses mogelijk maken a) het vergelijken van contacten en immigranten, b) het schatten van de voortgang van de behandeling met behulp van regressiemodellen om te corrigeren voor testafhankelijke behandelbeslissingen.

ECONOMISCHE ANALYSE: De kosteneffectiviteit van alternatieve screeningsstrategieën voor patiënten met verdenking op LTBI zal worden beoordeeld. Er wordt een beslismodel ontwikkeld om de kosten (£) en gezondheidseffecten (QALY's) van de volgende strategieën in te schatten: a) geen screening, b) alleen TST, c) verschillende IGRA-testen (ELISA of ELISpot), en d) TST gevolgd door IGRA indien positief. Deze strategieën worden vergeleken voor: contacten en nieuwkomers gestratificeerd naar leeftijd en basisrisico. Het model zal gegevens uit de cohortstudie en de gepubliceerde literatuur gebruiken en zal de NICE-referentiecase volgen (5). Probabilistische gevoeligheidsanalyse zal worden gebruikt om de onzekerheid te beoordelen. Voordelen als gevolg van het voorkomen van overdracht zullen worden geschat.