Bètablokkers in i-PAH

Dit is een klinische studie die tot doel heeft een proof of concept te leveren van de veiligheid en werkzaamheid van behandeling met bètablokkers bij PAH-geassocieerd rechterventrikelfalen.

Het protocol van het voorgestelde dubbelblinde cross-over ontwerp.

De redenen om niet te kiezen voor een initiële open fase 1 studie, maar direct te starten met een placebogecontroleerde studie zijn:

1. Hoewel het medicijn in de onderzochte patiëntenpopulatie als gecontra-indiceerd wordt beschouwd, is het heel gebruikelijk dat PAH-patiënten op een ongecontroleerde manier bètablokkertherapie krijgen; zonder meldingen van ernstige bijwerkingen tot nu toe
2. Dosistitratie in de studie zal worden uitgevoerd op basis van bijwerkingen en op dit moment kunnen de onderzoekers de optimale dosis, die zowel veilig als effectief is, niet voorspellen. Daarom kan de veiligheidsbeoordeling alleen worden uitgevoerd in combinatie met de beoordeling van de farmaceutische werkzaamheid.

Na het verkrijgen van geïnformeerde toestemming zullen 30 idiopathische PAH-patiënten (NYHA II-III) willekeurig worden toegewezen aan de placebogroep of bètablokkertherapie. Voor de randomisatie en studieblindering zullen de onderzoekers een VUMC-computergebaseerde procedure gebruiken in nauwe samenwerking met de VUMC-apotheek.

In de eerste 4 maanden van de studie zal de dosis van het medicijn geleidelijk worden verhoogd; het titratieschema is gebaseerd op het 'farmacotherapeutisch kompas' (hieronder beschreven) en wordt gecontroleerd volgens de ACC/AHA/ESC-richtlijnen. Optitratie zal worden uitgevoerd onder de verantwoordelijkheid van een ervaren hartfalencardioloog en longarts.

METINGEN Tijdstippen 1, 3 en 5 (perioden van 6 maanden): dit omvat een volledige beoordeling van de patiënt

• Klinische beoordeling: lichamelijk onderzoek, NYHA-klasse, ECG, routinelaboratorium inclusief NT-proBNP en urinetesten voor proteïnurie.
• Beeldvorming van rechterventrikelfunctie: de primaire meting van deze studie zal de rechterventrikelejectiefractie zijn, gemeten door middel van MRI. Er zullen aanvullende MRI- en echocardiografische metingen worden uitgevoerd. (de volledige onderzoeksprotocollen zijn als bijlagen toegevoegd).
• Rechterhartkatheterisatie (uitgevoerd onder plaatselijke verdoving): Metingen van de druk in de longslagader, rechterventrikel en rechteratrium, terwijl patiënten kamerlucht inademen en aan het einde van de uitademing.
• Inspanningscapaciteit door middel van een maximale incrementele cyclustest (CardioPulmonary Exercise Test) om de maximale werkbelasting, VO2 max, anaerobe drempel, hartslagrespons, zuurstofpuls en ademhalingsefficiëntie te meten. En dmv 6 minuten loopafstand.
• Hartslagvariabiliteit (HRV)
• Nucleaire scanning: een samengesteld PET-protocol zal worden uitgevoerd om de opname van 11C-acetaat, zuurstof-15-gelabeld water (H215O) en ¹¹C-HED in de rechterventrikel te meten. Als bijlage is een samenvatting van het protocol toegevoegd.

UP-TITRATIEFASE (eerste 4 maanden; placebo of bisoprolol): patiënten worden om de twee weken gecontroleerd onder supervisie van een ervaren longarts, gespecialiseerd in PAH, en een cardioloog, gespecialiseerd in chronisch hartfalen, tijdens een bezoek aan de polikliniek . Als er geen contra-indicaties worden gevonden, wordt de dosis verhoogd naar de volgende stap.

De onderzoekers starten met een dosering van eenmaal daags 1,25 mg bisoprolol. Elke twee weken wordt de dosering verhoogd met 1,25 mg, totdat de maximale dosering van 10 mg eenmaal daags is bereikt, of zo hoog als door de patiënt wordt verdragen.

Bij:

• systolische systemische druk < 90 mmHg
• klinische progressie bij hartfalen
• klinisch relevante bradycardie of
• progressie van klachten
• druppel op 6 minuten loopafstand > 15% De titratieprocedure voor de placebo is dezelfde als voor de titratie van bisoprolol. De dosering van de medicatie wordt gedurende maximaal vier maanden aangepast en daarna gebruiken de patiënten een stabiele dosis voor de rest van de periode van zes maanden.

Elk klinisch bezoek bevat ten minste een klinische beoordeling, beoordeling van de NYHA-klasse, 6 minuten loopafstand, ECG en een Minnesota-vragenlijst over de kwaliteit van leven. Elke 4 weken worden NT-proBNP, nier- en leverfuncties beoordeeld. Daarnaast wordt de patiënt geïnstrueerd om een ​​dagboek te gebruiken om zijn/haar symptomen en lichaamsgewicht bij te houden.

STABIELE FASE: Er wordt verwacht dat er tot 4 maanden nodig zijn om een ​​aanvaardbare dosis bisoprolol te bereiken. Na deze optitratiefase wordt de patiënt gedurende het resterende deel van de periode van zes maanden nauwlettend gevolgd met een stabiele medicatiedosis. De monitoring omvat voortzetting van het dagboek, maandelijks bezoek aan de polikliniek inclusief de metingen zoals beschreven in de optitratiefase en een 4-wekelijks telefoongesprek tussen kantoorbezoeken.

CROSS OVER Na een half jaar worden er nieuwe metingen gedaan. Daarna wordt de medicatie in een periode van twee weken afgebouwd en uiteindelijk stopgezet. Dit wordt gedaan om te voorkomen dat patiënten vanwege mogelijke bijwerkingen (reboundtachycardie) stoppen met hun medicatie. Dezelfde afbouwprocedure wordt uitgevoerd na de derde reeks metingen.