Betablockerare i i-PAH

Detta är en klinisk studie som syftar till att ge ett bevis på konceptet om säkerheten och effekten av betablockerare vid PAH-associerad högerkammarsvikt.

Protokollet för den föreslagna dubbelblindade korsningsdesignen.

Skälen till att inte välja en initial öppen fas 1-studie utan att börja direkt med en placebokontrollerad studie är:

1. Även om läkemedlet anses vara kontraindicerat i den studerade patientpopulationen är det mycket vanligt att PAH-patienter får betablockerare på ett okontrollerat sätt; utan rapporter om allvarliga biverkningar tills nu
2. Dostitrering i studien kommer att utföras på basis av biverkningar och för närvarande kan utredarna inte förutsäga den optimala dosen som är både säker och effektiv. Därför kan säkerhetsbedömning endast utföras i kombination med bedömning av läkemedelseffektivitet.

Efter att ha erhållit informerat samtycke kommer 30 idiopatiska PAH-patienter (NYHA II-III) att slumpmässigt tilldelas antingen placebogruppen eller betablockerare. För randomiseringen och studieblindningen kommer utredarna att använda en VUMC datorbaserad procedur i nära samarbete med VUMC-apoteket.

Under de första 4 månaderna av studien kommer dosen av läkemedlet att gradvis ökas; titreringsschemat är baserat på "farmacotherapeutisch kompas" (beskrivs nedan) och övervakas enligt ACC/AHA/ESC-riktlinjerna. Upptitrering kommer att utföras under ansvar av en erfaren hjärtsviktkardiolog och lungläkare.

MÄTNING Tidpunkterna 1, 3 och 5 (6 månaders perioder): detta inkluderar en fullständig bedömning av patienten

• Klinisk bedömning: fysisk undersökning, NYHA-klass, EKG, rutinlabb inklusive NT-proBNP och urintester för proteinuri.
• Avbildning av höger ventrikulär funktion: det primära måttet för denna studie kommer att vara höger ventrikulär ejektionsfraktion mätt med hjälp av MRT. Ytterligare MR och ekokardiografiska mätningar kommer att utföras. (de fullständiga studieprotokollen läggs till som tillägg).
• Höger hjärtkateterisering (utförs under lokalbedövning): Mätningar av tryck i lungartären, höger kammare och höger förmak, medan patienter andas rumsluft och vid slutexpiration.
• Träningskapacitet med hjälp av en maximal inkrementell cykeltestning (CardioPulmonary Exercise Test) för att mäta maximal arbetsbelastning, VO2 max, anaerob tröskel, pulssvar, syrepuls och ventilationseffektivitet. Och med hjälp av 6 minuters gångavstånd.
• Hjärtfrekvensvariabilitet (HRV)
• Nukleär skanning: ett innefattat PET-protokoll kommer att utföras för att mäta 11C-acetaat, oxygen-15-märkt vatten (H215O) och ¹¹C-HED-upptag i höger kammare. En sammanfattning av protokollet läggs till som tillägg.

UPPTITRERINGSFAS (första 4 månaderna, antingen på placebo eller Bisoprolol): patienter kommer att övervakas varannan vecka under övervakning av en erfaren lungläkare, specialiserad på PAH, och en kardiolog, specialiserad på kronisk hjärtsvikt under ett besök på polikliniken . Om inga kontraindikationer hittas kommer dosen att ökas till nästa steg.

Utredarna kommer att börja med en dos på 1,25 mg Bisoprolol en gång dagligen. Varannan vecka ökas dosen med 1,25 mg, tills maximal dos på 10 mg en gång dagligen uppnås, eller så hög som patienten tolererar.

En ökning av dosen avbryts eller vid behov reduceras dosen i händelse av:

• systoliskt systemiskt tryck < 90 mmHg
• klinisk progression av hjärtsvikt
• kliniskt relevant bradykardi eller
• fortskridande av klagomål
• nedgång på 6 minuters gångavstånd > 15 % Titreringsproceduren för placebo kommer att vara densamma som för titrering av Bisoprolol. Doseringen av läkemedlet kommer att ändras under maximalt fyra månader och efter detta kommer patienterna att använda en stabil dos under resten av sexmånadersperioden.

Varje kliniskt besök kommer åtminstone att innehålla en klinisk bedömning, bedömning av NYHA-klass, 6 minuters promenadavstånd, EKG och ett frågeformulär för livskvalitet från Minnesota. Var fjärde vecka kommer NT-proBNP, njur- och leverfunktioner att bedömas. Dessutom kommer patienten att instrueras att använda en dagbok för att registrera sina symtom och kroppsvikt.

STABIL FAS: Det förväntas att det krävs upp till 4 månader för att nå en acceptabel dos av Bisoprolol. Efter denna upptitreringsfas kommer patienten att följas noggrant under den återstående delen av sexmånadersperioden med en stabil läkemedelsdos. Uppföljningen omfattar fortsättning av dagboken, månatliga besök på polikliniken inklusive mätningar enligt beskrivningen i upptitreringsfasen och telefonsamtal var 4:e vecka mellan mottagningsbesöken.

KROSS ÖVER Efter sex månader kommer nya mätningar att göras. Därefter kommer medicineringen att minskas under en tvåveckorsperiod och slutligen stoppas. Detta kommer att göras för att förhindra att patienterna får eventuella biverkningar (rebound-takykardi) av att sluta med sin medicin. Samma nedtrappningsprocedur kommer att utföras efter den tredje uppsättningen mätningar.