Betabloqueantes en i-PAH

Este es un estudio clínico destinado a proporcionar una prueba de concepto de la seguridad y eficacia del tratamiento con betabloqueantes en la insuficiencia ventricular derecha asociada a HAP.

El protocolo del diseño cruzado doble ciego propuesto.

Las razones para no elegir un estudio abierto inicial de fase 1, sino comenzar directamente con un estudio controlado con placebo son:

1. Aunque el fármaco se considera contraindicado en la población de pacientes estudiada, es muy frecuente que los pacientes con HAP reciban tratamiento con bloqueadores beta de forma descontrolada; sin informes de efectos secundarios graves hasta ahora
2. La titulación de la dosis en el estudio se realizará sobre la base de los efectos secundarios y, en este momento, los investigadores no pueden predecir la dosis óptima que sea segura y eficaz. Por lo tanto, la evaluación de la seguridad solo puede realizarse en combinación con la evaluación de la eficacia farmacéutica.

Después de obtener el consentimiento informado, 30 pacientes con HAP idiopática (NYHA II-III) se asignarán aleatoriamente al grupo de placebo o a la terapia con betabloqueantes. Para la aleatorización y el enmascaramiento del estudio, los investigadores utilizarán un procedimiento informático de VUMC en estrecha colaboración con la farmacia de VUMC.

En los primeros 4 meses de estudio, la dosis del fármaco se incrementará gradualmente; el esquema de titulación se basa en los 'farmacotherapeutisch kompas' (descritos a continuación) y se controla de acuerdo con las directrices de ACC/AHA/ESC. La titulación ascendente se realizará bajo las responsabilidades de un cardiólogo y neumólogo con experiencia en insuficiencia cardíaca.

MEDICIONES Puntos de tiempo 1, 3 y 5 (períodos de 6 meses): incluye una evaluación completa del paciente

• Evaluación clínica: examen físico, clase NYHA, ECG, laboratorio de rutina que incluye NT-proBNP y pruebas de orina para proteinuria.
• Imágenes de la función del ventrículo derecho: la medida principal de este estudio será la fracción de eyección del ventrículo derecho medida mediante resonancia magnética. Se realizarán mediciones adicionales de MRI y ecocardiográficas. (los protocolos completos del estudio se agregan como suplementos).
• Cateterismo cardíaco derecho (realizado bajo anestesia local): mediciones de presiones en la arteria pulmonar, el ventrículo derecho y la aurícula derecha, mientras los pacientes respiran aire ambiente y al final de la espiración.
• Capacidad de ejercicio mediante una prueba de ciclo incremental máximo (Test de ejercicio cardiopulmonar) para medir la carga de trabajo máxima, el VO2 máx., el umbral anaeróbico, la respuesta de la frecuencia cardíaca, el pulso de oxígeno y la eficiencia ventilatoria. Y por medio de 6 minutos a pie.
• Variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC)
• Exploración nuclear: se realizará un protocolo de PET compuesto para medir la captación de 11C-acetaato, oxígeno-15-agua marcada (H215O) y ¹¹C-HED en el ventrículo derecho. Se añade un resumen del protocolo como suplemento.

FASE DE AUMENTO (primeros 4 meses; ya sea con placebo o bisoprolol): los pacientes serán monitoreados cada dos semanas bajo la supervisión de un neumólogo experimentado, especializado en HAP, y un cardiólogo, especializado en insuficiencia cardíaca crónica durante una visita a la consulta externa . Si no se encuentran contraindicaciones, se aumentará la dosis al siguiente paso.

Los investigadores comenzarán con una dosis de 1,25 mg de bisoprolol una vez al día. Cada dos semanas la dosis se incrementa en 1,25 mg, hasta alcanzar la dosis máxima de 10 mg una vez al día, o tan alta como la tolere el paciente.

Se suspenderá el aumento de la dosis, o si es necesario, se reducirá la dosis, en caso de:

• presión sistémica sistólica < 90 mmHg
• Progresión clínica en insuficiencia cardiaca.
• bradicardia clínicamente relevante o
• progresión de las quejas
• descenso en la distancia de caminata de 6 minutos > 15 % El procedimiento de titulación para el placebo será el mismo que para la titulación de bisoprolol. La dosificación del medicamento se modificará durante un máximo de cuatro meses y luego los pacientes utilizarán una dosis estable durante el resto del período de seis meses.

Cada visita clínica contendrá al menos una evaluación clínica, evaluación de la clase NYHA, distancia a pie de 6 minutos, ECG y un cuestionario de calidad de vida de Minnesota. Cada cuatro semanas se evaluarán las funciones de NT-proBNP, riñón e hígado. Además, se le indicará al paciente que use un diario para registrar sus síntomas y peso corporal.

FASE ESTABLE: Se espera que se requieran hasta 4 meses para alcanzar una dosis aceptable de Bisoprolol. Después de esta fase de titulación ascendente, se seguirá de cerca al paciente durante la parte restante del período de seis meses, utilizando una dosis de medicación estable. El seguimiento incluye la continuación del diario, visitas mensuales a la consulta externa, incluidas las mediciones descritas en la fase de aumento de la titulación, y una llamada telefónica cada 4 semanas entre las visitas al consultorio.

CROSS OVER A los seis meses se realizarán nuevas mediciones. A partir de entonces, el medicamento se reducirá gradualmente en un período de dos semanas y finalmente se suspenderá. Esto se hará para evitar que los pacientes sufran posibles efectos secundarios (taquicardia de rebote) al suspender la medicación. El mismo procedimiento de disminución gradual se realizará después del tercer conjunto de mediciones.