Betablocker in i-PAH

Dies ist eine klinische Studie, die darauf abzielt, einen Machbarkeitsnachweis für die Sicherheit und Wirksamkeit einer Betablocker-Behandlung bei PAH-assoziiertem rechtsventrikulärem Versagen zu erbringen.

Das Protokoll des vorgeschlagenen doppelblinden Crossover-Designs.

Die Gründe dafür, keine initiale offene Phase-1-Studie zu wählen, sondern direkt mit einer Placebo-kontrollierten Studie zu beginnen, sind:

1. Obwohl das Medikament in der untersuchten Patientenpopulation als kontraindiziert gilt, kommt es bei PAH-Patienten sehr häufig vor, dass eine unkontrollierte Betablocker-Therapie erfolgt; bisher ohne Berichte über schwerwiegende Nebenwirkungen
2. Die Dosistitration in der Studie wird auf der Grundlage von Nebenwirkungen durchgeführt, und derzeit können die Prüfärzte die optimale Dosis, die sowohl sicher als auch wirksam ist, nicht vorhersagen. Daher kann die Sicherheitsbewertung nur in Kombination mit der Bewertung der pharmazeutischen Wirksamkeit durchgeführt werden.

Nach Erhalt der Einverständniserklärung werden 30 Patienten mit idiopathischer PAH (NYHA II-III) nach dem Zufallsprinzip entweder der Placebo-Gruppe oder der Betablocker-Therapie zugeteilt. Für die Randomisierung und Studienverblindung verwenden die Prüfärzte ein computergestütztes VUMC-Verfahren in enger Zusammenarbeit mit der VUMC-Apotheke.

In den ersten 4 Monaten der Studie wird die Dosis des Arzneimittels schrittweise erhöht; Das Titrationsschema basiert auf dem „farmacotherapeutischen kompas“ (unten beschrieben) und wird gemäß den ACC/AHA/ESC-Richtlinien überwacht. Die Auftitration wird unter der Verantwortung eines erfahrenen Kardiologen und Pneumologen für Herzinsuffizienz durchgeführt.

MESSUNGEN Zeitpunkte 1, 3 und 5 (6-Monats-Perioden): Dies beinhaltet eine vollständige Beurteilung des Patienten

• Klinische Beurteilung: körperliche Untersuchung, NYHA-Klasse, EKG, Routinelabor einschließlich NT-proBNP und Urintests auf Proteinurie.
• Bildgebung der rechtsventrikulären Funktion: Das primäre Maß dieser Studie wird die rechtsventrikuläre Ejektionsfraktion sein, die mittels MRI gemessen wird. Zusätzliche MRT- und echokardiographische Messungen werden durchgeführt. (die vollständigen Studienprotokolle sind als Beilage beigefügt).
• Rechtsherzkatheterisierung (durchgeführt unter örtlicher Betäubung): Messungen des Drucks in der Pulmonalarterie, dem rechten Ventrikel und dem rechten Vorhof, während die Patienten Raumluft atmen und am Ende der Ausatmung.
• Belastungskapazität mittels eines maximalen inkrementellen Zyklustests (CardioPulmonary Exercise Test), um die maximale Arbeitsbelastung, VO2 max, anaerobe Schwelle, Herzfrequenzreaktion, Sauerstoffpuls und Beatmungseffizienz zu messen. Und zwar in 6 Gehminuten Entfernung.
• Herzfrequenzvariabilität (HRV)
• Nukleares Scannen: Ein umfassendes PET-Protokoll wird durchgeführt, um die Aufnahme von 11C-Acetat, Sauerstoff-15-markiertem Wasser (H215O) und ¹¹C-HED im rechten Ventrikel zu messen. Als Ergänzung ist eine Zusammenfassung des Protokolls beigefügt.

UP-TITRATIONS-PHASE (erste 4 Monate; entweder Placebo oder Bisoprolol): Die Patienten werden jede zweite Woche unter Aufsicht eines erfahrenen Pneumologen, spezialisiert auf PAH, und eines Kardiologen, spezialisiert auf chronische Herzinsuffizienz, während eines Besuchs in der Ambulanz überwacht . Wenn keine Kontraindikationen gefunden werden, wird die Dosis auf die nächste Stufe erhöht.

Die Prüfärzte beginnen mit einer Dosierung von 1,25 mg Bisoprolol einmal täglich. Alle zwei Wochen wird die Dosis um 1,25 mg erhöht, bis die maximale Dosis von 10 mg einmal täglich erreicht ist, oder so hoch, wie es vom Patienten vertragen wird.

Die Erhöhung der Dosierung wird gestoppt oder die Dosierung bei Bedarf reduziert, wenn:

• systolischer systemischer Druck < 90 mmHg
• klinische Progression bei Herzinsuffizienz
• klinisch relevante Bradykardie oder
• Fortschreiten der Beschwerden
• Abfall in 6-minütiger Gehstrecke > 15 % Das Titrationsverfahren für das Placebo ist das gleiche wie für die Titration von Bisoprolol. Die Dosierung des Medikaments wird für maximal vier Monate geändert und danach verwenden die Patienten für den Rest des Zeitraums von sechs Monaten eine stabile Dosis.

Jeder klinische Besuch umfasst mindestens eine klinische Beurteilung, Beurteilung der NYHA-Klasse, 6-Minuten-Gehstrecke, EKG und einen Minnesota-Fragebogen zur Lebensqualität. Jede vierte Woche werden NT-proBNP, Nieren- und Leberfunktion bestimmt. Darüber hinaus wird der Patient angewiesen, seine Symptome und sein Körpergewicht in einem Tagebuch festzuhalten.

STABILE PHASE: Es wird erwartet, dass bis zu 4 Monate erforderlich sind, um eine akzeptable Bisoprolol-Dosis zu erreichen. Nach dieser Auftitrationsphase wird der Patient während des verbleibenden Teils des Zeitraums von sechs Monaten unter Verwendung einer stabilen Medikamentendosis engmaschig überwacht. Die Überwachung umfasst die Fortführung des Tagebuchs, monatliche Besuche in der Ambulanz einschließlich der Messungen wie in der Auftitrationsphase beschrieben und ein Telefonat alle 4 Wochen zwischen den Arztbesuchen.

CROSS OVER Nach sechs Monaten werden neue Messungen durchgeführt. Danach wird die Medikation innerhalb von zwei Wochen ausgeschlichen und dann endgültig abgesetzt. Dies geschieht, um zu verhindern, dass die Patienten wegen möglicher Nebenwirkungen (Rebound-Tachykardie) ihre Medikamente absetzen. Dasselbe Tapering-Down-Verfahren wird nach der dritten Messreihe durchgeführt.