Betablokkere i i-PAH

Dette er en klinisk studie som har som mål å gi et bevis på konseptet for sikkerheten og effekten av betablokkerbehandling ved PAH-assosiert høyre ventrikkelsvikt.

Protokollen for den foreslåtte dobbeltblindede cross over-designen.

Årsakene til å ikke velge en innledende åpen fase 1-studie, men å starte direkte med en placebokontrollert studie er:

1. Selv om legemidlet anses som kontraindisert i den studerte pasientpopulasjonen, er det svært vanlig at PAH-pasienter får betablokkerbehandling på en ukontrollert måte; uten rapporter om alvorlige bivirkninger før nå
2. Dosetitrering i studien vil bli utført på grunnlag av bivirkninger og foreløpig kan etterforskerne ikke forutsi den optimale dosen som er både sikker og effektiv. Derfor kan sikkerhetsvurdering kun utføres i kombinasjon med vurdering av farmasøytisk effektivitet.

Etter å ha innhentet informert samtykke, vil 30 idiopatiske PAH-pasienter (NYHA II-III) bli tilfeldig tildelt enten placebogruppen eller betablokkerbehandlingen. For randomiseringen og studieblindingen vil etterforskerne bruke en VUMC datamaskinbasert prosedyre i nært samarbeid med VUMC-apoteket.

I løpet av de første 4 månedene av studien vil dosen av stoffet gradvis økes; titreringsskjemaet er basert på 'farmacotherapeutisch kompas' (beskrevet nedenfor) og overvåket i henhold til ACC/AHA/ESC-retningslinjene. Opptitrering vil bli utført under ansvar av en erfaren hjertesviktkardiolog og lungelege.

MÅLING Tidspunkt 1, 3 og 5 (6 måneders perioder): dette inkluderer en fullstendig vurdering av pasienten

• Klinisk vurdering: fysisk undersøkelse, NYHA-klasse, EKG, rutinelab inkludert NT-proBNP og urintester for proteinuri.
• Avbildning av høyre ventrikkelfunksjon: det primære målet for denne studien vil være høyre ventrikkels ejeksjonsfraksjon målt ved hjelp av MR. Ytterligere MR og ekkokardiografiske målinger vil bli utført. (de komplette studieprotokollene legges til som supplement).
• Høyre hjertekateterisering (utføres under lokalbedøvelse): Målinger av trykk i lungearterien, høyre ventrikkel og høyre atrium, mens pasienter puster romluft og ved endeekspirasjon.
• Treningskapasitet ved hjelp av en maksimal inkrementell syklustesting (CardioPulmonary Exercise Test) for å måle maksimal arbeidsbelastning, VO2 max, anaerob terskel, hjertefrekvensrespons, oksygenpuls og ventilasjonseffektivitet. Og ved hjelp av 6 minutters gangavstand.
• Hjertefrekvensvariabilitet (HRV)
• Kjernefysisk skanning: en inkludert PET-protokoll vil bli utført for å måle 11C-acetaat, oksygen-15-merket vann (H215O) og ¹¹C-HED-opptak i høyre ventrikkel. Et sammendrag av protokollen er lagt til som et supplement.

OPP-TITRASJONSFASE (første 4 måneder; enten på placebo eller Bisoprolol): pasienter vil bli overvåket annenhver uke under tilsyn av en erfaren lungelege, spesialisert i PAH, og en kardiolog, spesialisert på kronisk hjertesvikt under et besøk til poliklinikken . Hvis ingen kontraindikasjoner er funnet, vil dosen økes til neste trinn.

Undersøkerne vil starte med en dose på 1,25 mg Bisoprolol én gang daglig. Annenhver uke økes dosen med 1,25 mg, inntil maksimal dose på 10 mg én gang daglig er nådd, eller så høy som pasienten tolererer.

Økning av dosen vil bli stoppet, eller om nødvendig vil dosen reduseres i tilfelle:

• systolisk systemisk trykk < 90 mmHg
• klinisk progresjon i hjertesvikt
• klinisk relevant bradykardi eller
• fremdrift av klager
• fall i 6 minutters gangavstand > 15 % Titreringsprosedyren for placebo vil være den samme som for titrering av Bisoprolol. Doseringen av medisinen vil bli endret i maksimalt fire måneder og etter dette vil pasientene bruke en stabil dose for resten av seksmånedersperioden.

Hvert klinisk besøk vil minst inneholde en klinisk vurdering, vurdering av NYHA-klassen, 6 minutters gangavstand, EKG og et spørreskjema for livskvalitet fra Minnesota. Hver fjerde uke vil NT-proBNP, nyre- og leverfunksjoner bli vurdert. I tillegg vil pasienten bli bedt om å bruke dagbok for å registrere sine symptomer og kroppsvekt.

STABIL FASE: Det forventes at det kreves opptil 4 måneder for å oppnå en akseptabel dose Bisoprolol. Etter denne opptitreringsfasen vil pasienten følges tett i den gjenværende delen av seksmånedersperioden ved bruk av en stabil medikamentdose. Overvåkingen inkluderer fortsettelse av dagbok, månedlige besøk i poliklinikken inkludert målinger som beskrevet i opptitreringsfasen og telefon hver 4. uke mellom kontorbesøkene.

KRYSS Etter seks måneder vil nye målinger bli utført. Deretter vil medisinen trappes ned i løpet av en to ukers periode og til slutt stoppes. Dette vil bli gjort for å forhindre at pasientene får mulige bivirkninger (rebound takykardi) ved å slutte med medisinen. Den samme nedtrappingsprosedyren vil bli utført etter det tredje settet med målinger.