Beta-bloqueadores em i-PAH

Este é um estudo clínico destinado a fornecer uma prova de conceito da segurança e eficácia do tratamento com betabloqueador na insuficiência ventricular direita associada à HAP.

O protocolo do projeto cruzado duplo-cego proposto.

As razões para não escolher um estudo inicial aberto de fase 1, mas começar diretamente com um estudo controlado por placebo são:

1. Embora a droga seja considerada contraindicada na população de pacientes estudada, é muito comum que pacientes com HAP recebam terapia betabloqueadora de forma descontrolada; sem relatos de efeitos colaterais graves até agora
2. A titulação da dose no estudo será realizada com base nos efeitos colaterais e, neste momento, os investigadores não podem prever a dose ideal que seja segura e eficaz. Portanto, a avaliação da segurança só pode ser realizada em combinação com a avaliação da eficácia farmacêutica.

Após a obtenção do consentimento informado, 30 pacientes com HAP idiopática (NYHA II-III) serão aleatoriamente designados para o grupo placebo ou terapia com betabloqueador. Para a randomização e cegamento do estudo, os investigadores usarão um procedimento baseado em computador VUMC em estreita colaboração com a farmácia VUMC.

Nos primeiros 4 meses de estudo, a dose do medicamento será aumentada gradativamente; o esquema de titulação é baseado no 'farmacotherapeutisch kompas' (descrito abaixo) e monitorado de acordo com as diretrizes ACC/AHA/ESC. A titulação será realizada sob a responsabilidade de um cardiologista e pneumologista experiente em insuficiência cardíaca.

MEDIDAS Pontos de tempo 1, 3 e 5 (períodos de 6 meses): inclui uma avaliação completa do paciente

• Avaliação clínica: exame físico, classe NYHA, ECG, laboratório de rotina incluindo NT-proBNP e testes de urina para proteinúria.
• Imagem da função ventricular direita: a medida primária deste estudo será a fração de ejeção do ventrículo direito medida por meio de ressonância magnética. MRI adicionais e medições ecocardiográficas serão realizadas. (os protocolos de estudo completos são adicionados como suplementos).
• Cateterismo Cardíaco Direito (realizado sob anestesia local): Medidas de pressões na artéria pulmonar, ventrículo direito e átrio direito, enquanto os pacientes estão respirando ar ambiente e no final da expiração.
• Capacidade de exercício por meio de um teste de ciclo incremental máximo (Teste de exercício cardiopulmonar) para medir a carga máxima de trabalho, VO2 máx, limiar anaeróbico, resposta da frequência cardíaca, pulso de oxigênio e eficiência ventilatória. E por meio de 6 minutos a pé.
• Variabilidade da frequência cardíaca (VFC)
• Varredura nuclear: um protocolo PET composto será realizado para medir 11C-acetato, oxigênio-15-água marcada (H215O) e captação de ¹¹C-HED no ventrículo direito. Um resumo do protocolo é adicionado como suplemento.

FASE DE UP-TITULATION (primeiros 4 meses; seja em placebo ou Bisoprolol): os pacientes serão monitorados a cada duas semanas sob a supervisão de um pneumologista experiente, especializado em HAP, e um cardiologista, especializado em insuficiência cardíaca crônica durante uma visita ao ambulatório . Se não forem encontradas contra-indicações, a dose será aumentada para a próxima etapa.

Os investigadores começarão com uma dosagem de 1,25 mg de bisoprolol uma vez ao dia. A cada duas semanas a dosagem é aumentada em 1,25 mg, até atingir a dosagem máxima de 10 mg uma vez ao dia, ou tão alta quanto tolerada pelo paciente.

O aumento da dosagem será interrompido ou, se necessário, a dosagem será reduzida, em caso de:

• pressão sistêmica sistólica < 90 mmHg
• progressão clínica na insuficiência cardíaca
• bradicardia clinicamente relevante ou
• progressão das reclamações
• queda na distância percorrida em 6 minutos > 15% O procedimento de titulação para o placebo será o mesmo que para a titulação do Bisoprolol. A dosagem da medicação será alterada por no máximo quatro meses e após isso os pacientes usarão uma dose estável pelo restante do período de seis meses.

Cada visita clínica conterá pelo menos uma avaliação clínica, avaliação da classe NYHA, distância de caminhada de 6 minutos, ECG e um questionário de qualidade de vida de Minnesota. A cada quatro semanas serão avaliadas as funções do NT-proBNP, dos rins e do fígado. Além disso, o paciente será instruído a usar um diário para registrar seus sintomas e peso corporal.

FASE ESTÁVEL: Espera-se que sejam necessários até 4 meses para atingir uma dose aceitável de Bisoprolol. Após esta fase de titulação, o paciente será acompanhado de perto durante a parte restante do período de seis meses, usando uma dose estável de medicação. O monitoramento inclui a continuação do diário, visitas mensais ao ambulatório, incluindo as medições conforme descrito na fase de titulação e um telefonema a cada 4 semanas entre as visitas ao consultório.

CROSS OVER Após seis meses serão feitas novas medições. Posteriormente, a medicação será reduzida gradualmente em um período de duas semanas e, finalmente, interrompida. Isso será feito para prevenir os pacientes de possíveis efeitos colaterais (taquicardia de rebote) de interromper a medicação. O mesmo procedimento de redução gradual será realizado após o terceiro conjunto de medições.