Beta-blokátory v i-PAH

Toto je klinická studie, jejímž cílem je poskytnout důkaz o konceptu bezpečnosti a účinnosti léčby betablokátory u selhání pravé komory spojené s PAH.

Protokol navrhovaného dvojitě zaslepeného cross over designu.

Důvody, proč nezvolit počáteční otevřenou studii fáze 1, ale začít přímo s placebem kontrolovanou studií, jsou:

1. Ačkoli je lék považován za kontraindikovaný ve studované populaci pacientů, je velmi časté, že pacienti s PAH dostávají betablokátory nekontrolovaným způsobem; dosud bez zpráv o závažných vedlejších účincích
2. Titrace dávky ve studii bude prováděna na základě vedlejších účinků a v tuto chvíli výzkumníci nemohou předpovědět optimální dávku, která je jak bezpečná, tak účinná. Posouzení bezpečnosti lze proto provádět pouze v kombinaci s hodnocením farmaceutické účinnosti.

Po získání informovaného souhlasu bude 30 pacientů s idiopatickou PAH (NYHA II-III) náhodně rozděleno do skupiny s placebem nebo do terapie betablokátory. Pro randomizaci a zaslepení studie budou výzkumníci používat počítačový postup VUMC v úzké spolupráci s lékárnou VUMC.

V prvních 4 měsících studie bude dávka léku postupně zvyšována; titrační schéma je založeno na „farmacotherapeutisch kompas“ (popsáno níže) a monitorováno podle pokynů ACC/AHA/ESC. Titrace nahoru bude prováděna pod odpovědností zkušeného kardiologa srdečního selhání a pneumologa.

MĚŘENÍ Časové body 1, 3 a 5 (období 6 měsíců): zahrnuje kompletní posouzení pacienta

• Klinické vyšetření: fyzikální vyšetření, třída NYHA, EKG, rutinní laboratorní vyšetření včetně NT-proBNP a vyšetření moči na proteinurii.
• Zobrazení funkce pravé komory: primárním měřítkem této studie bude ejekční frakce pravé komory měřená pomocí MRI. Budou provedena další MRI a echokardiografická měření. (kompletní protokoly studie jsou přidány jako doplňky).
• Pravostranná srdeční katetrizace (provádí se v lokální anestezii): Měření tlaků v plicní tepně, pravé komoře a pravé síni, zatímco pacienti dýchají vzduch v místnosti a na konci výdechu.
• Zátěžová kapacita pomocí testování maximálního přírůstkového cyklu (CardioPulmonary Exercise Test) pro měření maximální pracovní zátěže, VO2 max, anaerobního prahu, odezvy srdeční frekvence, kyslíkového pulzu a ventilační účinnosti. A to 6 minut chůze.
• Variabilita srdeční frekvence (HRV)
• Nukleární skenování: bude proveden složený PET protokol k měření 11C-acetaátu, kyslíku-15-značené vody (H215O) a ¹¹C-HED v pravé komoře. Jako doplněk je přidán souhrn protokolu.

UP-TITRAČNÍ FÁZE (první 4 měsíce; buď na placebu nebo Bisoprololu): pacienti budou sledováni každý druhý týden pod dohledem zkušeného pneumologa se specializací na PAH a kardiologa se specializací na chronické srdeční selhání při návštěvě ambulance . Pokud nejsou zjištěny žádné kontraindikace, dávka se zvýší na další krok.

Výzkumníci začnou s dávkou 1,25 mg bisoprololu jednou denně. Každé dva týdny se dávka zvyšuje o 1,25 mg, dokud není dosaženo maximální dávky 10 mg jednou denně nebo tak vysoko, jak to pacient snáší.

Zvyšování dávky bude zastaveno nebo v případě potřeby bude dávka snížena v případě:

• systolický systémový tlak < 90 mmHg
• klinická progrese srdečního selhání
• klinicky relevantní bradykardie nebo
• progrese stížností
• pokles vzdálenosti za 6 minut chůze > 15 % Postup titrace pro placebo bude stejný jako pro titraci Bisoprololu. Dávkování léku bude upraveno po dobu maximálně čtyř měsíců a poté budou pacienti užívat stabilní dávku po zbytek šestiměsíčního období.

Každá klinická návštěva bude obsahovat alespoň klinické hodnocení, hodnocení třídy NYHA, vzdálenost 6 minut chůze, EKG a dotazník o kvalitě života v Minnesotě. Každý čtvrtý týden budou hodnoceny NT-proBNP, funkce ledvin a jater. Kromě toho bude pacient instruován, aby používal deník k zaznamenání svých příznaků a tělesné hmotnosti.

STABILNÍ FÁZE: Očekává se, že k dosažení přijatelné dávky Bisoprololu jsou zapotřebí až 4 měsíce. Po této titrační fázi bude pacient po zbývající část šestiměsíčního období pečlivě sledován s použitím stabilní dávky léku. Monitoring zahrnuje pokračování deníku, měsíční návštěvy v ambulanci včetně měření popsaných ve fázi up-titrace a telefonický hovor každé 4 týdny mezi návštěvami ordinace.

CROSS OVER Po šesti měsících budou provedena nová měření. Poté bude léčba během dvou týdnů snižována a nakonec zastavena. To bude provedeno, aby se předešlo možným vedlejším účinkům (rebound tachykardie) u pacientů při ukončení léčby. Stejný postup zužování se provede po třetí sadě měření.