Betablokkere i i-PAH

Dette er et klinisk studie, der har til formål at give et bevis på konceptet for sikkerheden og effektiviteten af ​​betablokkerbehandling ved PAH-associeret højre ventrikelsvigt.

Protokollen for det foreslåede dobbeltblindede cross over design.

Årsagerne til ikke at vælge et indledende åbent fase 1 studie, men at starte direkte med et placebokontrolleret studie er:

1. Selvom lægemidlet anses for kontraindiceret i den undersøgte patientpopulation, er det meget almindeligt, at PAH-patienter får betablokkerbehandling på en ukontrolleret måde; uden rapporter om alvorlige bivirkninger indtil nu
2. Dosistitrering i undersøgelsen vil blive udført på basis af bivirkninger, og på nuværende tidspunkt kan efterforskerne ikke forudsige den optimale dosis, som er både sikker og effektiv. Derfor kan sikkerhedsvurdering kun udføres i kombination med vurdering af farmaceutisk effektivitet.

Efter at have indhentet informeret samtykke vil 30 idiopatiske PAH-patienter (NYHA II-III) blive tilfældigt tildelt enten placebogruppen eller betablokkerbehandlingen. Til randomiseringen og undersøgelsesblændingen vil efterforskerne bruge en VUMC computerbaseret procedure i tæt samarbejde med VUMC apoteket.

I de første 4 måneder af undersøgelsen øges dosis af lægemidlet gradvist; titreringsskemaet er baseret på 'farmacotherapeutisch kompas' (beskrevet nedenfor) og overvåget i henhold til ACC/AHA/ESC retningslinjerne. Up titrering vil blive udført under ansvar af en erfaren hjertesvigt kardiolog og lungelæge.

MÅLINGER Tidspunkter 1, 3 og 5 (6 måneders perioder): dette inkluderer en komplet vurdering af patienten

• Klinisk vurdering: fysisk undersøgelse, NYHA-klasse, EKG, rutinelaboratorium inklusive NT-proBNP og urinprøver for proteinuri.
• Billeddannelse af højre ventrikulær funktion: det primære mål for denne undersøgelse vil være højre ventrikulær ejektionsfraktion målt ved hjælp af MR. Yderligere MR- og ekkokardiografiske målinger vil blive udført. (de komplette undersøgelsesprotokoller tilføjes som supplementer).
• Højre hjertekateterisering (udføres under lokalbedøvelse): Målinger af tryk i lungearterien, højre ventrikel og højre atrium, mens patienter indånder rumluft og ved slutekspiration.
• Træningskapacitet ved hjælp af en maksimal inkrementel cyklustest (CardioPulmonary Exercise Test) for at måle maksimal arbejdsbelastning, VO2 max, anaerob tærskel, pulsrespons, iltpuls og ventilationseffektivitet. Og ved hjælp af 6 minutters gåafstand.
• Hjertefrekvensvariabilitet (HRV)
• Nuklear scanning: En omfattet PET-protokol vil blive udført for at måle 11C-acetaat, oxygen-15-mærket vand (H215O) og ¹¹C-HED-optagelse i højre ventrikel. Som supplement tilføjes et resumé af protokollen.

OP-TITRATIONSFASE (første 4 måneder; enten på placebo eller Bisoprolol): patienter vil blive monitoreret hver anden uge under supervision af en erfaren lungelæge med speciale i PAH og en kardiolog med speciale i kronisk hjertesvigt under et besøg på ambulatoriet . Hvis der ikke findes kontraindikationer, øges dosis til næste trin.

Efterforskerne vil starte med en dosis på 1,25 mg Bisoprolol én gang dagligt. Hver anden uge øges dosis med 1,25 mg, indtil maksimal dosis på 10 mg én gang dagligt er nået, eller så høj som patienten tolererer.

Forøgelse af dosis vil blive standset, eller om nødvendigt vil dosis blive reduceret i tilfælde af:

• systolisk systemisk tryk < 90 mmHg
• klinisk progression i hjertesvigt
• klinisk relevant bradykardi eller
• fremgang af klager
• fald i 6 minutters gangafstand > 15 % Titreringsproceduren for placebo vil være den samme som for titrering af Bisoprolol. Doseringen af ​​medicinen vil blive ændret i maksimalt fire måneder, og derefter vil patienterne bruge en stabil dosis i resten af ​​seks måneders perioden.

Hvert klinisk besøg vil mindst indeholde en klinisk vurdering, vurdering af NYHA-klassen, 6 minutters gangafstand, EKG og et livskvalitetsspørgeskema fra Minnesota. Hver fjerde uge vil NT-proBNP, nyre- og leverfunktioner blive vurderet. Derudover vil patienten blive instrueret i at bruge en dagbog til at registrere sine symptomer og kropsvægt.

STABIL FASE: Det forventes, at der kræves op til 4 måneder for at nå en acceptabel dosis af Bisoprolol. Efter denne optitreringsfase vil patienten blive fulgt tæt i den resterende del af seks måneders perioden med en stabil medicindosis. Monitoreringen omfatter fortsættelse af dagbogen, månedlige besøg i ambulatoriet inklusive målingerne som beskrevet i optitreringsfasen og telefonopkald hver 4. uge imellem kontorbesøgene.

OVERKRYDS Efter seks måneder foretages nye målinger. Derefter vil medicinen blive nedtrappet i løbet af en periode på to uger og derefter stoppet. Dette vil blive gjort for at forhindre patienterne for mulige bivirkninger (rebound-takykardi) ved at stoppe deres medicin. Den samme nedtrapningsprocedure vil blive udført efter det tredje sæt målinger.