Beta-blokery w i-PAH

Jest to badanie kliniczne mające na celu potwierdzenie słuszności koncepcji bezpieczeństwa i skuteczności leczenia beta-blokerem w niewydolności prawej komory związanej z PAH.

Protokół proponowanego projektu krzyżowego z podwójnie ślepą próbą.

Powody, dla których nie wybrano wstępnego otwartego badania fazy 1, ale aby rozpocząć bezpośrednio od badania kontrolowanego placebo, są następujące:

1. Chociaż lek jest uważany za przeciwwskazany w badanej populacji pacjentów, bardzo często pacjenci z PAH otrzymują beta-adrenolityki w sposób niekontrolowany; jak dotąd bez doniesień o poważnych skutkach ubocznych
2. Dostosowanie dawki w badaniu zostanie przeprowadzone na podstawie skutków ubocznych iw tej chwili badacze nie są w stanie przewidzieć dawki optymalnej, która jest zarówno bezpieczna, jak i skuteczna. Dlatego ocena bezpieczeństwa może być przeprowadzona tylko w połączeniu z oceną skuteczności farmaceutycznej.

Po uzyskaniu świadomej zgody, 30 pacjentów z idiopatycznym PAH (NYHA II-III) zostanie losowo przydzielonych do grupy otrzymującej placebo lub beta-bloker. Do randomizacji i zaślepiania badań badacze wykorzystają procedurę komputerową VUMC w ścisłej współpracy z apteką VUMC.

W pierwszych 4 miesiącach nauki dawka leku będzie stopniowo zwiększana; schemat miareczkowania opiera się na „farmacotherapeutisch kompas” (opisanym poniżej) i jest monitorowany zgodnie z wytycznymi ACC/AHA/ESC. Zwiększenie dawki zostanie przeprowadzone pod nadzorem doświadczonego kardiologa i pulmonologa zajmującego się niewydolnością serca.

POMIARY Punkty czasowe 1, 3 i 5 (okresy 6 miesięcy): obejmuje to pełną ocenę pacjenta

• Ocena kliniczna: badanie fizykalne, klasa NYHA, EKG, rutynowe badanie laboratoryjne obejmujące NT-proBNP oraz badanie moczu w kierunku białkomoczu.
• Obrazowanie funkcji prawej komory: podstawową miarą tego badania będzie frakcja wyrzutowa prawej komory mierzona za pomocą MRI. Wykonane zostaną dodatkowe pomiary MRI i echokardiograficzne. (pełne protokoły badań są dodawane jako suplementy).
• Cewnikowanie prawego serca (wykonywane w znieczuleniu miejscowym): Pomiary ciśnień w tętnicy płucnej, prawej komorze i prawym przedsionku podczas oddychania powietrzem pokojowym i przy wydechu końcowym.
• Wydolność wysiłkowa za pomocą testu maksymalnego przyrostu cyklu (test wysiłkowy krążeniowo-oddechowy) w celu zmierzenia maksymalnego obciążenia pracą, VO2 max, progu beztlenowego, odpowiedzi częstości akcji serca, tętna tlenowego i wydajności wentylacji. I za pomocą 6 minut pieszo.
• Zmienność rytmu serca (HRV)
• Skanowanie jądrowe: złożony protokół PET zostanie wykonany w celu pomiaru octanu 11C, wody znakowanej tlenem-15 (H215O) i wychwytu ¹¹C-HED w prawej komorze. Streszczenie protokołu dodaje się jako uzupełnienie.

FAZA ZWIĘKSZANIA miareczkowania (pierwsze 4 miesiące; placebo lub bisoprolol): pacjenci będą monitorowani co drugi tydzień pod nadzorem doświadczonego pulmonologa specjalizującego się w PAH oraz kardiologa specjalizującego się w przewlekłej niewydolności serca podczas wizyty w poradni . W przypadku braku przeciwwskazań dawka zostanie zwiększona do następnego etapu.

Badacze zaczną od dawki 1,25 mg bisoprololu raz dziennie. Co dwa tygodnie dawkę zwiększa się o 1,25 mg, aż do osiągnięcia maksymalnej dawki 10 mg raz dziennie lub tak dużej, jak toleruje pacjent.

Zwiększanie dawki zostanie wstrzymane lub w razie potrzeby dawka zostanie zmniejszona w przypadku:

• skurczowe ciśnienie systemowe < 90 mmHg
• progresja kliniczna niewydolności serca
• klinicznie istotna bradykardia lub
• progresja reklamacji
• spadek w 6-minutowym marszu > 15% Procedura miareczkowania dla placebo będzie taka sama jak dla miareczkowania Bisoprololu. Dawka leku będzie zmieniana maksymalnie przez cztery miesiące, po czym pacjenci będą stosować stabilną dawkę przez resztę okresu sześciu miesięcy.

Każda wizyta kliniczna będzie zawierała co najmniej ocenę kliniczną, ocenę klasy NYHA, dystans 6 minut marszu, EKG oraz kwestionariusz jakości życia Minnesoty. Co cztery tygodnie będą oceniane NT-proBNP, funkcje nerek i wątroby. Ponadto pacjent zostanie poinstruowany, aby prowadził dzienniczek w celu zapisywania objawów i masy ciała.

FAZA STABILNA: Oczekuje się, że osiągnięcie dopuszczalnej dawki bisoprololu zajmie do 4 miesięcy. Po tej fazie zwiększania dawki pacjent będzie ściśle obserwowany przez pozostałą część sześciomiesięcznego okresu, stosując stabilną dawkę leku. Monitorowanie obejmuje kontynuację dzienniczka, comiesięczne wizyty w przychodni, w tym pomiary opisane w fazie zwiększania miareczkowania oraz rozmowę telefoniczną co 4 tygodnie pomiędzy wizytami w gabinecie.

PRZEKROCZENIE Po sześciu miesiącach zostaną wykonane nowe pomiary. Następnie lek zostanie zmniejszony w ciągu dwóch tygodni, a następnie ostatecznie zatrzymany. Zostanie to zrobione, aby zapobiec potencjalnym skutkom ubocznym (tachykardia z odbicia) pacjentów w przypadku zaprzestania przyjmowania leków. Ta sama procedura zwężania zostanie przeprowadzona po trzecim zestawie pomiarów.